Hodnocení individuální citlivosti na gonadotoxicitu chemoterapie u mladých pacientů s rakovinou prsu (ESIGON)

S 48 763 novými případy v roce 2012 představuje rakovina prsu první ženskou rakovinu ve Francii. Ačkoli výskyt tohoto zhoubného nádoru vrcholí po 60. roce věku, téměř 2 500 žen v reprodukčním věku je každoročně diagnostikováno s rakovinou prsu. Nedávné pokroky v léčbě rakoviny výrazně zlepšily míru vyléčení mladých dospělých trpících rakovinou. Za posledních deset let se úmrtnost pacientek s rakovinou prsu snížila o více než 1,6 % ročně. Pětileté přežití žen mladších 45 let s rakovinou prsu se nyní blíží 80 %. V důsledku toho se objevila nová populace mladých pacientů, kteří přežili rakovinu, jejichž plodnost je po léčbě rakoviny ohrožena. Otázka zachování plodnosti (FP) u mladých pacientů s rakovinou se tak stala hlavním problémem na cestě personalizované péče. Informace o rizicích neplodnosti a poradenství v oblasti FP mohou skutečně přispět ke zlepšení kvality života a zvládání zátěže pacientů s léčbou rakoviny. Proto se nyní doporučuje onkofertilitní poradenství specialistou pro všechny mladé pacienty s rakovinou, kteří musí podstoupit léčbu, která může snížit potenciál plodnosti.

Gonadotoxicita je dobře známým dlouhodobým vedlejším účinkem léčby rakoviny u mladých pacientů, kteří přežili maligní onemocnění. U mladých žen s karcinomem prsu se často doporučuje neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obvykle kombinující alkylační činidlo a taxan. Ukázalo se však, že alkylační činidla, jako je cyklofosfamid, způsobují u pacientů s rakovinou rozsáhlou na dávce závislou ztrátu primordiálních folikulů. Kromě zvýšení apoptózy může cyklofosfamid vyvolat ztrátu folikulů prostřednictvím aktivace primárního náboru folikulů: fenomén „vyhoření“.

Navíc rozsah poškození vaječníků závisí nejen na povaze a dávce chemoterapie, ale také na věku a ovariální rezervě před léčbou. Stárnutí žen v době podávání chemoterapie je jedním z nejvíce prediktivních rizikových faktorů folikulární deplece po ukončení léčby. Proto se v závislosti na rozsahu poškození folikulů může gonadální funkce lišit od středně těžké po těžkou zmenšenou ovariální rezervu (DOR) a možná až po konečné stadium předčasné ovariální nedostatečnosti (POI).

V současné době se za nejpřesnější prediktivní faktory považuje věk pacientek a hodnoty markerů stavu folikulárních ovarií (sérové ​​hladiny anti-Mülleriánského hormonu (AMH) a ultrasonografický antrální počet folikulů (AFC), měřené před zahájením gonadotoxické léčby. funkce vaječníků po chemoterapii. Mohou však mít určitá omezení, protože u pacientek s podobným věkem, AMH i AFC byly hlášeny důležité interindividuální variace ve ovariální rezervě dva roky po dokončení léčby. Toto pozorování naznačuje, že kromě environmentálních a patologických proměnných mohou být ve hře genetické variace, které vyvolávají různou citlivost vaječníků na chemoterapii.

U zdravých žen se věk přirozené menopauzy skutečně pohybuje od 40 do 55 let a vyznačuje se silnou rodinnou shodou. Mnoho studií velké genomové asociace (GWAS) nalezlo souvislost mezi věkem a variantami některých genů zapojených do opravy DNA, údržby DNA a folikulogeneze jako počátečního náboru folikulů. Protože tyto geny mohou mít vliv na ovariální rezervu (spolu s účinky gonadotoxických léčebných režimů), vědci předpokládají, že genetické polymorfismy, o nichž je známo, že jsou spojeny s věkem v menopauze (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114) ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) a AMHR2 (rs2002555) by mohly být spojeny s intenzitou folikulární deplece po chemoterapii.

Primárním cílem je vyhodnotit, zda genetické polymorfismy, dříve identifikované jako korelující s věkem při nástupu menopauzy u zdravé populace, jsou spojeny s intenzitou poklesu folikulů po chemoterapii u mladých pacientů, kteří přežili rakovinu prsu.

Sekundárními cíli je vyhodnotit souvislost mezi genetickými polymorfismy a dalšími parametry souvisejícími s plodností žen, jako je profil menstruačního cyklu, četnost těhotenství, hladiny antimulleriánského hormonu (AMH) v séru a ultrasonografický antrální počet (AFC) po chemoterapii, jako je menstruační cyklus. profil a míra těhotenství.

Do této studie budou zahrnuty způsobilé subjekty sledované v různých zúčastněných centrech. Před odběrem vzorků krve a molekulárními studiemi bude od všech zúčastněných osob získán informovaný souhlas. Měření AMH a AFC bude provedeno před léčbou rakoviny náhodně během fáze menstruačního cyklu. Zároveň budou odebrány vzorky krve pro genotypizaci. Všichni pacienti dostanou adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii obsahující cyklofosfamid, epirubicin, 5-FU a docetaxel. Pacienti budou hodnoceni 12 a 24 měsíců po ukončení léčby. Bude provedeno klinické (menstruační cyklika) a hormonální (AMH, FSH) hodnocení spojené s ultrazvukovým hodnocením AFC zařazených pacientek. Bude tedy hodnocena souvislost mezi genetickým polymorfismem a hloubkou poklesu vaječníků (klasifikovaných jako: normální ovariální rezerva, střední DOR, těžký DOR nebo POI) po zhojení.