Evaluación de la sensibilidad individual a la gonadotoxicidad de la quimioterapia en pacientes jóvenes con cáncer de mama (ESIGON)

Con 48 763 casos nuevos en 2012, el cáncer de mama representa el primer cáncer femenino en Francia. Aunque la incidencia de esta malignidad alcanza su punto máximo después de los 60 años, casi 2500 mujeres en edad reproductiva son diagnosticadas con cáncer de mama cada año. Los avances recientes en la terapia del cáncer mejoraron notablemente las tasas de curación para los adultos jóvenes que padecen cáncer. Durante la última década, las tasas de mortalidad en pacientes con cáncer de mama se han reducido en más de un 1,6% por año. La tasa de supervivencia de cinco años para mujeres menores de 45 años con cáncer de mama ahora se acerca al 80%. Como consecuencia, ha surgido una nueva población de jóvenes sobrevivientes de cáncer cuya fertilidad se ve comprometida después de la terapia contra el cáncer. Por lo tanto, la cuestión de la preservación de la fertilidad (PF) en pacientes jóvenes con cáncer se ha convertido en un tema importante en el camino de la atención personalizada. De hecho, la información sobre los riesgos de infertilidad y el asesoramiento sobre PF pueden contribuir a mejorar la calidad de vida y el afrontamiento de los pacientes con la carga del tratamiento del cáncer. Por lo tanto, ahora se recomienda el asesoramiento en oncofertilidad por parte de un especialista para todos los pacientes jóvenes con cáncer que deben someterse a un tratamiento que puede reducir el potencial de fertilidad.

La gonadotoxicidad es un efecto secundario bien conocido a largo plazo del tratamiento del cáncer en pacientes jóvenes que han sobrevivido a enfermedades malignas. La quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, que generalmente combina un agente alquilante y un taxano, a menudo se recomienda para mujeres jóvenes que presentan cáncer de mama. Sin embargo, se ha demostrado que los agentes alquilantes, como la ciclofosfamida, causan una gran pérdida dependiente de la dosis de folículos primordiales en pacientes con cáncer. Además de una mejora de la apoptosis, la ciclofosfamida podría inducir una pérdida folicular a través de una activación del reclutamiento de folículos primordiales: el fenómeno de "agotamiento".

Además, la extensión de los daños ováricos depende no solo de la naturaleza y la dosis de quimioterapia, sino también de la edad y la reserva ovárica antes del tratamiento. La edad de las mujeres en el momento de la administración de la quimioterapia es uno de los factores de riesgo más predictivos del agotamiento folicular después del final del tratamiento. Por lo tanto, de acuerdo con la extensión de los daños foliculares, la función gonadal puede variar de una reserva ovárica disminuida (DOR) de moderada a severa y posiblemente a la etapa final de insuficiencia ovárica prematura (POI).

Actualmente, la edad de las pacientes y los valores de los marcadores del estado ovárico folicular (niveles séricos de hormona antimülleriana (AMH) y recuento ultrasonográfico de folículos antrales (AFC), medidos antes del inicio del tratamiento gonadotóxico, se consideran los factores predictivos más precisos de función ovárica post quimioterapia. Sin embargo, pueden tener algunas limitaciones ya que se informan importantes variaciones interindividuales en la reserva ovárica dos años después de la finalización del tratamiento en pacientes que presentan edad similar, AMH y AFC. Esta observación sugiere que, además de las variables ambientales y patológicas, podrían estar en juego las variaciones genéticas que inducen una diferente sensibilidad ovárica a la quimioterapia.

De hecho, en mujeres sanas, la edad de la menopausia natural varía de 40 a 55 años y se caracteriza por una fuerte concordancia familiar. Muchos estudios de gran asociación de todo el genoma (GWAS) encontraron un vínculo entre la edad y las variantes de algunos genes involucrados en la reparación del ADN, el mantenimiento del ADN y la foliculogénesis como reclutamiento folicular inicial. Dado que estos genes pueden influir en la reserva ovárica (junto con los efectos de los regímenes de tratamiento gonadotóxico), los investigadores plantean la hipótesis de que los polimorfismos genéticos que se sabe están asociados con la edad de la menopausia (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) y AMHR2 (rs2002555) podrían estar relacionados con la intensidad del agotamiento folicular después de la quimioterapia.

El objetivo principal es evaluar si los polimorfismos genéticos, previamente identificados como correlacionados con la edad de inicio de la menopausia en la población sana, están asociados con la intensidad del declive folicular después de la quimioterapia en sobrevivientes de cáncer de mama jóvenes.

Los objetivos secundarios son evaluar la asociación entre los polimorfismos genéticos y otros parámetros relacionados con la fertilidad femenina, como el perfil del ciclo menstrual, la tasa de embarazo, los niveles séricos de hormona antimülleriana (AMH) y el recuento antral ultrasonográfico (AFC) después de la quimioterapia, como el ciclo menstrual. perfil y tasas de embarazo.

Se incluirán en este estudio los sujetos elegibles seguidos en los diferentes centros participantes. Se obtendrá el consentimiento informado de todas las personas participantes antes de la extracción de muestras de sangre y los estudios moleculares. La medición de AMH y AFC se realizarán antes del tratamiento del cáncer de forma aleatoria durante la fase del ciclo menstrual. Al mismo tiempo, se tomarán muestras de sangre para el genotipado. Todos los pacientes recibirán quimioterapia adyuvante o neoadyuvante que contiene ciclofosfamida, epirubicina, 5-FU y docetaxel. Los pacientes serán evaluados a los 12 y 24 meses de finalizado el tratamiento. Se realizará una evaluación clínica (ciclicidad menstrual) y hormonal (AMH, FSH) asociada con la evaluación ecográfica de AFC de las pacientes inscritas. Por lo tanto, se evaluará la asociación entre el polimorfismo genético y la profundidad del deterioro ovárico (clasificado como: reserva ovárica normal, DOR moderada, DOR severa o POI) después de la curación.