Valutazione della sensibilità individuale alla gonadotossicità della chemioterapia in giovani pazienti con carcinoma mammario (ESIGON)

Con 48.763 nuovi casi nel 2012, il cancro al seno rappresenta il primo tumore femminile in Francia. Sebbene l'incidenza di questo tumore maligno raggiunga il picco dopo i 60 anni, quasi 2500 donne in età riproduttiva ricevono una diagnosi di cancro al seno ogni anno. I recenti progressi nella terapia del cancro hanno notevolmente migliorato i tassi di guarigione per i giovani adulti affetti da cancro. Negli ultimi dieci anni, i tassi di mortalità nelle pazienti con carcinoma mammario sono diminuiti di oltre l'1,6% all'anno. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le donne sotto i 45 anni con cancro al seno si avvicina ora all'80%. Di conseguenza, è emersa una nuova popolazione di giovani sopravvissuti al cancro la cui fertilità è compromessa dopo la terapia del cancro. Pertanto, la questione della conservazione della fertilità (FP) nei giovani malati di cancro è diventata una questione importante nel percorso di cura personalizzato. In effetti, le informazioni sui rischi di infertilità e la consulenza FP possono contribuire a migliorare la qualità della vita e il far fronte ai pazienti con l'onere del trattamento del cancro. Pertanto, la consulenza oncofertilità da parte di uno specialista è ora raccomandata per tutti i giovani malati di cancro che devono sottoporsi a trattamenti che possono ridurre il potenziale di fertilità.

La gonadotossicità è un noto effetto collaterale a lungo termine del trattamento del cancro in pazienti giovani sopravvissuti a malattie maligne. La chemioterapia neoadiuvante o adiuvante che di solito combina agenti alchilanti e taxani, è spesso raccomandata per le giovani donne che presentano carcinoma mammario. Tuttavia, è stato dimostrato che gli agenti alchilanti, come la ciclofosfamide, causano un'ampia perdita dose-dipendente di follicoli primordiali nei pazienti oncologici. Oltre a un potenziamento dell'apoptosi, la ciclofosfamide potrebbe indurre una perdita follicolare attraverso un'attivazione del reclutamento follicolare primordiale: il fenomeno del "burnout".

Inoltre, l'entità del danno ovarico dipende non solo dalla natura e dalla dose della chemioterapia, ma anche dall'età e dalla riserva ovarica prima del trattamento. L'età delle donne alla somministrazione della chemioterapia è uno dei fattori di rischio più predittivi di deplezione follicolare dopo la fine del trattamento. Pertanto, a seconda dell'entità dei danni follicolari, la funzione gonadica può variare da moderata a grave ridotta riserva ovarica (DOR) e possibilmente allo stadio finale di insufficienza ovarica precoce (POI).

Attualmente, l'età delle pazienti e i valori dei marcatori dello stato follicolare ovarico (livelli sierici di ormone antimulleriano (AMH) e conta ecografica dei follicoli antrali (AFC), misurati prima dell'inizio del trattamento gonadotossico, sono considerati i fattori predittivi più accurati di funzione ovarica post chemioterapia. Tuttavia, possono avere alcune limitazioni poiché importanti variazioni interindividuali nella riserva ovarica due anni dopo il completamento del trattamento sono riportate in pazienti che presentano età, AMH e AFC simili. Questa osservazione suggerisce che, oltre alle variabili ambientali e patologiche, potrebbero essere in gioco variazioni genetiche, che inducono una diversa sensibilità ovarica alla chemioterapia.

Infatti, nelle donne sane, l'età alla menopausa naturale varia dai 40 ai 55 anni ed è caratterizzata da una forte concordanza familiare. Molti studi sulla grande associazione genome-wide (GWAS) hanno trovato un legame tra l'età e le varianti di alcuni geni coinvolti nella riparazione del DNA, nel mantenimento del DNA e nella follicologenesi come reclutamento follicolare iniziale. Poiché questi geni possono avere un'influenza sulla riserva ovarica (insieme agli effetti dei regimi terapeutici gonadotossici), i ricercatori ipotizzano che i polimorfismi genetici noti per essere associati all'età della menopausa (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) e AMHR2 (rs2002555) potrebbero essere collegati all'intensità della deplezione follicolare dopo la chemioterapia.

L'obiettivo primario è valutare se i polimorfismi genetici, precedentemente identificati come correlati all'età di insorgenza della menopausa nella popolazione sana, siano associati all'intensità del declino follicolare conseguente alla chemioterapia nelle giovani sopravvissute al carcinoma mammario.

Gli obiettivi secondari sono valutare l'associazione tra polimorfismi genetici e altri parametri relativi alla fertilità femminile, come il profilo del ciclo mestruale, il tasso di gravidanza, i livelli sierici di ormone antimulleriano (AMH) e la conta antrale ultrasonografica (AFC) dopo la chemioterapia come il ciclo mestruale profilo e tassi di gravidanza.

Saranno inclusi in questo studio i soggetti eleggibili seguiti nei diversi centri partecipanti. Il consenso informato sarà ottenuto da tutte le persone partecipanti prima della raccolta del campione di sangue e degli studi molecolari. La misurazione dell'AMH e dell'AFC verrà eseguita prima del trattamento del cancro in modo casuale durante la fase del ciclo mestruale. Contemporaneamente verranno prelevati campioni di sangue per la genotipizzazione. Tutti i pazienti riceveranno chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente ciclofosfamide, epirubicina, 5-FU e docetaxel. I pazienti saranno valutati 12 e 24 mesi dopo la fine del trattamento. Verrà eseguita una valutazione clinica (ciclicità mestruale) e ormonale (AMH, FSH) associata alla valutazione ecografica dell'AFC delle pazienti arruolate. Pertanto, verrà valutata l'associazione tra polimorfismo genetico e profondità del declino ovarico (classificato come: riserva ovarica normale, DOR moderato, DOR severo o POI) dopo la guarigione.