年轻乳腺癌患者对化疗性腺毒性的个体敏感性评价 (ESIGON)

2012 年有 48 763 例新病例，乳腺癌是法国第一种女性癌症。 尽管这种恶性肿瘤的发病率在 60 岁后达到顶峰，但每年仍有近 2500 名育龄妇女被诊断出患有乳腺癌。 癌症治疗的最新进展显着提高了年轻成人癌症的治愈率。 在过去十年中，乳腺癌患者的死亡率每年下降超过 1.6%。 45 岁以下患有乳腺癌的女性的五年生存率现在接近 80%。 因此，出现了新的年轻癌症幸存者群体，他们的生育能力在癌症治疗后受到损害。 因此，年轻癌症患者的生育力保存（FP）问题已成为个性化护理路径中的主要问题。 事实上，有关不孕风险和 FP 咨询的信息可能有助于改善生活质量和应对癌症治疗负担的患者。 因此，现在建议所有必须接受可能降低生育潜力的治疗的年轻癌症患者接受专家的癌症生育咨询。

性腺毒性是恶性疾病幸存的年轻患者癌症治疗的一种众所周知的长期副作用。 新辅助或辅助化疗通常结合烷化剂和紫杉烷，通常推荐用于患有乳腺癌的年轻女性。 然而，烷化剂，如环磷酰胺已被证明会在癌症患者中引起广泛的剂量依赖性原始卵泡损失。 除了促进细胞凋亡外，环磷酰胺还可能通过激活原始卵泡募集来诱导卵泡丢失：“倦怠”现象。

此外，卵巢损伤的程度不仅取决于化疗的性质和剂量，还取决于治疗前的年龄和卵巢储备。 接受化疗的女性年龄是治疗结束后卵泡耗竭最具预测性的危险因素之一。 因此，根据卵泡损伤的程度，性腺功能可能从中度到重度卵巢储备功能减退 (DOR) 不等，并可能发展到卵巢功能不全 (POI) 的最终阶段。

目前，患者的年龄和卵泡卵巢状态标志物的值（血清抗苗勒管激素 (AMH) 水平和超声窦卵泡计数 (AFC)，在性腺毒性治疗开始前测量，被认为是最准确的预测因素化疗后卵巢功能。 然而，它们可能有一些局限性，因为据报道，在显示相似年龄、AMH 和 AFC 的患者中，治疗完成两年后卵巢储备的重要个体间差异。 这一观察结果表明，除了环境和病理变量外，遗传变异，诱导卵巢对化疗的不同敏感性，可能也在起作用。

事实上，在健康女性中，自然绝经的年龄从 40 岁到 55 岁不等，其特点是具有很强的家族一致性。 许多关于大型全基因组关联 (GWAS) 的研究发现，年龄和一些基因的变异之间存在联系，这些基因参与 DNA 修复、DNA 维护和卵泡发生作为初始卵泡募集。 由于这些基因可能对卵巢储备有影响（连同性腺毒性治疗方案的影响），研究人员假设已知与绝经年龄相关的遗传多态性（BRSK1 (rs1 172822)、ARHGEF7 (rs7333181)、MCM8 (rs236114) )、PCSK1 (rs271924)、IGF2R (rs9457827)、TNF (rs909253)、AMH (rs10407022) 和 AMHR2 (rs2002555) 可能与化疗后卵泡耗竭的强度有关。

主要目的是评估基因多态性（之前被确定为与健康人群绝经开始年龄相关）是否与年轻乳腺癌幸存者化疗后卵泡下降的强度相关。

次要目标是评估遗传多态性与其他与女性生育能力相关的参数之间的关联，如月经周期概况、妊娠率、血清抗苗勒管激素 (AMH) 水平和化疗后的超声窦计数 (AFC)，例如月经周期概况和怀孕率。

在不同参与中心随访的合格受试者将包括在本研究中。 在采集血样和进行分子研究之前，将征得所有参与人员的知情同意。 AMH 测量和 AFC 将在月经周期阶段在癌症治疗前随机进行。 同时，将采集血液样本进行基因分型。 所有患者都将接受含有环磷酰胺、表柔比星、5-FU 和多西紫杉醇的辅助或新辅助化疗。 患者将在治疗结束后 12 个月和 24 个月接受评估。 将对入组患者进行与 AFC 超声评估相关的临床（月经周期）和激素（AMH、FSH）评估。 因此，将评估愈合后遗传多态性和卵巢衰退深度（分类为：正常卵巢储备、中度 DOR、严重 DOR 或 POI）之间的关联。