Evaluatie van individuele gevoeligheid voor de gonadotoxiciteit van chemotherapie bij jonge patiënten met borstkanker (ESIGON)

Met 48.763 nieuwe gevallen in 2012 is borstkanker de eerste kanker bij vrouwen in Frankrijk. Hoewel de incidentie van deze maligniteit piekt na de leeftijd van 60 jaar, wordt jaarlijks bij bijna 2500 vrouwen in de vruchtbare leeftijd de diagnose borstkanker gesteld. Recente vorderingen op het gebied van kankertherapie hebben de genezingspercentages van jonge volwassenen met kanker aanzienlijk verbeterd. Het afgelopen decennium is het sterftecijfer bij borstkankerpatiënten met meer dan 1,6% per jaar gedaald. Het overlevingspercentage na vijf jaar voor vrouwen onder de 45 jaar met borstkanker nadert nu de 80%. Als gevolg hiervan is er een nieuwe populatie van jonge overlevenden van kanker ontstaan ​​van wie de vruchtbaarheid is aangetast na kankertherapie. Zo is de kwestie van fertiliteitsbehoud (FP) bij jonge kankerpatiënten een belangrijk onderwerp geworden in het zorg-gepersonaliseerde pad. Informatie over de risico's van onvruchtbaarheid en FP-counseling kunnen inderdaad bijdragen aan het verbeteren van de kwaliteit van leven en het omgaan met de last van kankerbehandeling van patiënten. Daarom wordt nu oncofertiliteitsbegeleiding door een specialist aanbevolen voor alle jonge kankerpatiënten die een behandeling moeten ondergaan die het vruchtbaarheidspotentieel kan verminderen.

Gonadotoxiciteit is een bekende langetermijnbijwerking van de behandeling van kanker bij jonge patiënten die kwaadaardige ziekten hebben overleefd. Neoadjuvante of adjuvante chemotherapie, meestal een combinatie van alkyleringsmiddel en taxaan, wordt vaak aanbevolen voor jonge vrouwen met borstkanker. Er is echter aangetoond dat alkylerende middelen, zoals cyclofosfamide, bij kankerpatiënten een groot dosisafhankelijk verlies van primordiale follikels veroorzaken. Naast een versterking van apoptose, kan cyclofosfamide een folliculair verlies veroorzaken door een activering van de primordiale follikelrecrutering: het "burn-out"-fenomeen.

Bovendien hangt de omvang van de schade aan de eierstokken niet alleen af ​​van de aard en de dosis van de chemotherapie, maar ook van de leeftijd en de ovariële reserve vóór de behandeling. De leeftijd van vrouwen bij toediening van chemotherapie is een van de meest voorspellende risicofactoren voor folliculaire uitputting na het einde van de behandeling. Daarom kan de gonadale functie, afhankelijk van de omvang van de folliculaire schade, variëren van matige tot ernstige verminderde ovariële reserve (DOR) en mogelijk tot het laatste stadium van premature ovariële insufficiëntie (POI).

Momenteel worden de leeftijd van patiënten en de waarden van markers van de folliculaire ovariumstatus (serum anti-Mülleriaanse hormoon (AMH)-spiegels en ultrasonografische antrale follikeltelling (AFC), gemeten vóór de start van de gonadotoxische behandeling, beschouwd als de meest nauwkeurige voorspellende factoren van ovariële functie na chemotherapie. Ze kunnen echter enkele beperkingen hebben, aangezien belangrijke interindividuele variaties in de ovariële reserve twee jaar na voltooiing van de behandeling worden gemeld bij patiënten met een vergelijkbare leeftijd, zowel AMH als AFC. Deze observatie suggereert dat, naast omgevings- en pathologische variabelen, genetische variaties, die verschillende ovariële gevoeligheid voor chemotherapie induceren, een rol kunnen spelen.

Inderdaad, bij gezonde vrouwen varieert de leeftijd bij de natuurlijke menopauze van 40 tot 55 jaar en wordt gekenmerkt door een sterke familiale concordantie. Veel studies van grote genoombrede associatie (GWAS) vonden een verband tussen de leeftijd en varianten van sommige genen die betrokken zijn bij DNA-herstel, DNA-onderhoud en folliculogenese als initiële folliculaire rekrutering. Aangezien deze genen een invloed kunnen hebben op de ovariële reserve (samen met de effecten van gonadotoxische behandelingsregimes), veronderstellen onderzoekers dat genetische polymorfismen waarvan bekend is dat ze verband houden met de leeftijd tijdens de menopauze (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) en AMHR2 (rs2002555) kunnen worden gekoppeld aan de intensiteit van de folliculaire uitputting na chemotherapie.

Het primaire doel is om te evalueren of genetische polymorfismen, eerder geïdentificeerd als zijnde gecorreleerd met de leeftijd bij het begin van de menopauze in de gezonde populatie, geassocieerd zijn met de intensiteit van de folliculaire achteruitgang na chemotherapie bij jonge overlevenden van borstkanker.

De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van de associatie tussen genetische polymorfismen en andere parameters die verband houden met de vruchtbaarheid van de vrouw, zoals het profiel van de menstruatiecyclus, het zwangerschapspercentage, serum-anti-mulleriaanse hormoonspiegels (AMH) en ultrasonografische antrale telling (AFC) na chemotherapie zoals de menstruatiecyclus. profiel en zwangerschapspercentages.

Geschikte proefpersonen die in de verschillende deelnemende centra worden gevolgd, zullen in deze studie worden opgenomen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemende personen vóór bloedmonsterafname en moleculaire studies. AMH-meting en AFC worden willekeurig uitgevoerd vóór de kankerbehandeling tijdens de fase van de menstruatiecyclus. Tegelijkertijd zullen er bloedmonsters worden genomen voor de genotypering. Alle patiënten krijgen adjuvante of neoadjuvante chemotherapie die cyclofosfamide, epirubicine, 5-FU en docetaxel bevat. Patiënten worden 12 en 24 maanden na het einde van de behandeling geëvalueerd. Een klinische (menstruele cycliciteit) en hormonale (AMH, FSH) evaluatie geassocieerd met echografie van AFC van ingeschreven patiënten zal worden uitgevoerd. Aldus zal het verband tussen genetisch polymorfisme en de diepte van ovariële achteruitgang (geclassificeerd als: normale ovariële reserve, matige DOR, ernstige DOR of POI) na genezing worden geëvalueerd.