第 1b/2a 相、進行性 NSCLC におけるバクトセルチブとデュルバルマブの併用に関する非盲検試験

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。
2. -スクリーニング時の年齢≥19歳
3. -登録時のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が0または1
4. -プラチナベースの化学療法後に進行した進行NSCLCの組織学的または細胞学的確認。
5. -スクリーニング時に調査員によって特定されたRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患があり、画像検査でRECIST 1.1に従って標的病変として選択するのに適した非照射病変が少なくとも1つある場合、コンピューター断層撮影（CT）スキャンによる腫瘍評価または磁気共鳴画像法 (MRI) は、初回投与の 28 日以内に実施する必要があります。
6. -他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、および抗プログラム細胞死リガンド2（抗PD-L2）抗体を含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露なし、除外治療目的の治療用抗がんワクチン。

7. 用量漸増段階では、腫瘍細胞の PD-L1 発現が 25% 未満の 6 人の DLT 評価可能な患者が各コホートに登録されます。 用量拡大段階では、Ventana SP263 IHCアッセイを使用してPD-L1陽性NSCLCが確認された45人の患者が登録されます

   • 新たに取得した腫瘍組織（望ましい）またはアーカイブ組織（3歳以下）での評価。
   • 患者の PD-L1 ステータスが Ventana SP263 アッセイを使用してすでに評価されている場合、このテスト結果を使用して、登録の適格性を評価できます。
   • 注: 陽性の PD-L1 サンプルは、PD-L1 の任意の強度の膜染色を伴う腫瘍細胞の 1% 以上に基づいて定義されたカットオフを使用して測定されます。
8. すべての患者は、スクリーニング前の最後の抗がん療法後 3 年以内に収集された利用可能な腫瘍サンプルを提供できなければなりません。 用量拡大フェーズに登録された少なくとも 25 人の患者は、最初の投薬の 6 か月前に新たに取得した腫瘍生検を提供できなければなりません。 新たに得られた生検に使用される腫瘍病変は、生検に適した他の病変がない場合を除き、標的病変であってはなりません。他の病変がないため、標的病変に対して生検が行われる場合は、コア針 (切除/切開ではない) 生検のみが許可されます。生検に適しています。 標的病変が 1 つしかない患者では、ベースラインの腫瘍評価のための生検を画像検査の前に、生検後少なくとも 2 週間の間隔で実施する必要があります。 腫瘍含有量が限られているサンプルおよび細針吸引標本は受け入れられません。 転移性骨病変からの標本は、重要な軟部組織成分がない限り、通常は受け入れられません。 腫瘍標本の量は、探索的バイオマーカー分析を可能にするために可能な限り十分である必要があり、ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックで推奨されます。 C2D3~6 または C2D10~13 については、最初の投与前 6 か月以内に新たに取得された腫瘍生検を提供した患者にのみ、追加のその後の腫瘍生検が行われます。 腫瘍または転移の部位に関連する不均一性の導入を避けるために、可能であれば、同じ腫瘍病変をすべての時点で生検する必要があります。

9. 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

   • ヘモグロビン≧9.0g/dL
   • 絶対好中球数≧1.0×109/L
   • 血小板数≧75×109/L
   • -血清ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群が確認された患者には適用されず、医師と相談して登録が許可されます。
   • -ALTおよびAST≤2.5×ULN;肝転移のある患者の場合、ALT および AST ≤5 × ULN
   • クレアチニンクリアランス測定値（CL）>40 mL/分、または計算クレアチニンクリアランス（CL）>40 mL/分（Cockcroft-Gaultによって決定）（実際の体重を使用）
10. 少なくとも12週間の平均余命が必要です
11. 体重 >30 kg
12. 男性および/または女性

除外基準:

1. -同種臓器移植の歴史。

2. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の患者
   • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医との相談後にのみ含まれます
   • 食事のみで管理されているセリアック病患者
3. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III/IV)、制御不能な高血圧 (≥150/90 mmHg)、不安定狭心症、心筋梗塞 ( -スクリーニングの6か月前まで）、治療を必要とする臨床的に重要な心臓弁膜症、制御されていない心臓不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況、発生するリスクを大幅に増加させるAEまたは書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう

4. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

   • 再発のリスクが低い悪性腫瘍で、根治目的で治療され、既知の活動性疾患がない IP の初回投与の 5 年以上前 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子疾患の証拠がない
   • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
5. 軟髄膜癌腫症の病歴
6. 活動性原発性免疫不全症の病歴
7. 結核（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBV表面抗原[HBsAg]検査陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性）を含む活動性感染症HIV 1/2 抗体）。 -過去または解決されたHBV感染の患者（B型肝炎コア抗体（抗HBc）の存在として定義され、HBsAgが陰性）は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応によって測定されたHCV RNAが陰性である場合にのみ適格です。

8. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上。ただし、脱毛症、白斑、および選択基準と一致する臨床検査結果を除く

   • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。
   • 研究治療によって悪化しないと予想される不可逆的な毒性を有する患者は、研究医師との相談後にのみ含めることができます。
9. 脳転移または脊髄圧迫の場合、スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究登録前に IV 造影剤を使用した脳 MRI (望ましい) または CT 検査を受ける必要があります。 脳転移は、ベースラインで RECIST 標的病変として記録されません。 注: 脳転移が治療された患者は、脳転移の治療後に得られた 2 つの脳イメージング結果として定義される X 線写真の安定性を示している場合に参加できます。 これらの画像スキャンは、少なくとも 4 週間間隔で取得する必要があり、頭蓋内進行の証拠を示さない必要があります。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経学的症状は、ステロイドを使用せずに解消または安定している必要があります。または、プレドニゾンまたはその治療開始前の少なくとも14日間と同等。
10. Fridericia の公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcF) 男性で 450 ms 以上、女性で 470 ms 以上
11. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症 以前/併用療法

12. -抗がん療法（化学療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、またはモノクローナル抗体）の最後の投与の投与 治験薬の初回投与の3週間前。 薬物投与スケジュールまたは薬剤の PK 特性のために十分なウォッシュ アウト時間が発生しなかった場合は、治験依頼者と治験責任医師の合意により、より長いウォッシュ アウト期間が必要になります。 以下の治療法の併用は許容されます。

    • 前立腺がんに対するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストまたはアンタゴニストによるホルモン療法
    • ホルモン補充療法または経口避妊薬
    • 規制当局が規制当局に承認されたチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) を許可する状況は、TKI が試験の最初のサイクルの 1 日目から始まる少なくとも 7 日間の期間前に投与される場合です。以前の TKI の中止後に取得する必要があり、以前の抗がん療法に関連する有害事象に関する登録基準を満たす必要があります。
    • 漢方療法が許可される状況は、漢方薬がサイクル 1 の 1 日目の少なくとも 1 週間前に投与された場合です。
13. -研究治療の初回投与から1週間以内の緩和のための限られた放射線照射野による放射線療法、ただし、骨髄の30％を超える放射線を受ける患者、または4週間以内に完了しなければならない広い放射線照射野を伴う患者を除く研究治療の最初の投与量。
14. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
15. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。

16. -治験薬の初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）

17. vactosertib を使用する際の禁止薬物は次のとおりです (付録 E を参照)。

    • グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル/リトナビル、ミベフラジル、ボリコナゾールを含むがこれらに限定されない強力な CYP3A4 阻害剤の同時使用は、研究では許可されていません (2% ケトコナゾールクリームなどの熱帯薬の使用は、スポンサーと協議）。
    • 研究では、フェニトイン、リファンピン、およびセントジョーンズワートを含むがこれらに限定されない強力な CYP3A4 誘導物質の同時使用は許可されていません。
    • エファビレンツ、テオフィリン、ダルナビル、ダサチニブ、エブリムス、ロピナビル、ミダゾラム、シロリムス、チカグレラ、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、シロリムス、タクロリムス、テルフェナジンを含むがこれらに限定されない、CYPの高感度または狭い治療範囲を有する物質
    • -UGT1A1によって排他的または主に除去された薬物の使用は、研究では許可されていません。 臨床試験の過去/現在の経験
18. -過去30日以内に治験薬を投与した別の臨床試験への参加
19. 本研究における以前のIP割り当て
20. -観察（非介入）臨床研究を除く、または介入研究の追跡期間中の別の臨床研究への同時登録 その他の除外
21. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブまたはバクトセルチブのいずれか長い方の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
22. 研究手順、制限、および要件を順守する可能性が低い場合、患者が研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。

23. 遺伝学研究の場合、以下のものは除外されます。

    • 以前の同種骨髄移植
    • -遺伝子サンプル収集から120日以内の非白血球除去全血輸血