Fase 1b/2a, åbent studie af Vactosertib i kombination med Durvalumab ved avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Alder ≥19 år på screeningstidspunktet
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1 ved tilmelding
4. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af fremskreden NSCLC, som udviklede sig efter platinbaseret kemoterapi.
5. Hvis der er målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 identificeret af investigator ved screening, og der er mindst én ikke-bestrålet læsion egnet til udvælgelse som mållæsion i henhold til RECIST 1.1 på billeddiagnostisk test, tumorvurdering ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal udføres inden for 28 dage før den første dosis.
6. Ingen tidligere eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, ekskl. terapeutiske kræftvacciner til behandlingsformål.

7. I dosiseskaleringsfasen vil 6 DLT-evaluerbare patienter, hvis tumorcelle-PD-L1-ekspression er mindre end 25 %, blive indskrevet i hver kohorte. I dosisudvidelsesfasen vil 45 patienter med bekræftet PD-L1-positiv NSCLC ved brug af Ventana SP263 IHC-analysen blive tilmeldt

   • Evaluering i nyerhvervet tumorvæv (foretrukket) eller arkivvæv (≤3 år gammelt).
   • Hvis patientens PD-L1-status allerede er blevet vurderet ved hjælp af Ventana SP263-analyse, kan dette testresultat bruges til at vurdere berettigelse til tilmelding.
   • Bemærk: En positiv PD-L1-prøve måles ved hjælp af en defineret cut-off baseret på ≥1 % af tumorceller med membranfarvning af enhver intensitet for PD-L1.
8. Alle patienter skal kunne levere en tilgængelig tumorprøve indsamlet inden for ≤3 år efter de sidste kræftbehandlinger før screening. Mindst 25 patienter inkluderet i dosisudvidelsesfasen skal være i stand til at give nyerhvervet tumorbiopsi taget inden for 6 måneder før den første dosering. Tumorlæsioner, der anvendes til nyerhvervede biopsier, bør ikke være mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner, der er egnede til biopsi, og kun en kernenål (ikke excisional/incisional) biopsi er tilladt, når biopsier udføres på mållæsioner, da der ikke er andre læsioner. velegnet til biopsi. Hos patienter med kun én mållæsion bør biopsi til baseline tumorevaluering udføres før billeddannelsestesten med et interval på mindst 2 uger efter biopsi. Prøver med begrænset tumorindhold og finnålsaspiratprøver er ikke acceptable. Prøver fra metastatiske knoglelæsioner er typisk uacceptable, medmindre der er en væsentlig bløddelskomponent. Tumorprøvemængden skal være så tilstrækkelig som muligt til at muliggøre eksplorative biomarkøranalyser og foretrækkes i formalinfikserede paraffinindlejrede blokke. En yderligere efterfølgende tumorbiopsi vil kun blive udført på C2D3~6 eller C2D10~13 hos patienter, der giver nyerhvervet tumorbiopsi taget inden for 6 måneder før den første dosis. Den samme tumorlæsion bør biopsieres på alle tidspunkter, hvis det er muligt, for at undgå introduktion af heterogenitet relateret til tumorstedet eller metastasestedet.

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Blodpladeantal ≥75 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, som vil få lov til at blive indskrevet i samråd med deres læge.
   • ALT og AST ≤2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance (CL) >40 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt)
10. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
11. Kropsvægt >30 kg
12. Mand og/eller kvinde

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om allogen organtransplantation.

2. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med studielægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
3. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV), ukontrolleret hypertension (≥150/90 mmHg), ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt ( ≤ 6 måneder før screening), klinisk signifikant hjerteklapvulopati, der kræver behandling, ukontrolleret hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, hvilket vil øge risikoen for i væsentlig grad at opstå AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

4. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

   • Malignitetssvulster med lav risiko for tilbagefald behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
5. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
6. Anamnese med aktiv primær immundefekt
7. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (HBV overfladeantigen [HBsAg] test positiv), hepatitis C eller human immundefektvirus (positiv HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativ for HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede med negativ HCV RNA målt ved polymerasekædereaktion.

8. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorietestresultaterne, der falder sammen med inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der forventes ikke at blive forværret af undersøgelsesbehandling, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
9. I tilfælde af hjernemetastaser eller rygmarvskompression bør patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening gennemgå en hjerne-MRI (foretrukken) eller CT-test med IV-kontrastmiddel før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline. Bemærk: Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet defineret som 2 hjernebilleddannelsesresultater, som begge opnås efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst 4 ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression. Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller dets tilsvarende i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.
10. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos mænd og ≥470 ms hos kvinder
11. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlet Før/samtidig behandling

12. Administration af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering eller monoklonale antistoffer) ≤ 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af medicinadministrationsplanen eller PK-egenskaber af et middel, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem sponsor og investigator. Samtidig brug af følgende behandlinger er acceptabel.

    • Hormonbehandling med gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister eller antagonister for prostatacancer
    • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
    • Den situation, hvor en tilsynsmyndighed tillader en tilsynsmyndighed godkendt tyrosinkinasehæmmer (TKI), er tilfældet, hvor TKI administreres forud for en periode på mindst 7 dage, der begynder på dag 1 i den første cyklus af forsøget. Baseline-scanninger skal opnås efter seponering af tidligere TKI'er, og registreringskriterier vedrørende bivirkninger relateret til tidligere kræftbehandlinger skal være opfyldt.
    • Den situation, hvor urteterapi er tilladt, er, når urtemedicinen er blevet administreret mindst en uge før dag 1 i cyklus 1.
13. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
15. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

17. De forbudte medikamenter ved brug af vactosertib er følgende (se appendiks E);

    • Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol er ikke tilladt i undersøgelsen (brug af tropiske lægemidler såsom 2 % ketoconazolcreme, kan tillades, når drøftet med sponsoren).
    • Samtidig brug af potente CYP3A4-inducere, inklusive men ikke begrænset til phenytoin, rifampin og perikon, er ikke tilladt i undersøgelsen.
    • Stoffer med et følsomt eller snævert terapeutisk spektrum af CYP, herunder, men ikke begrænset til: efavirenz, theophyllin, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisaprid, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotfen, sirolimus,
    • Narkotikabrug udelukkende eller hovedsagelig fjernet af UGT1A1 er ikke tilladt i undersøgelsen. Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring
18. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 30 dage
19. Tidligere IP-opgave i nærværende undersøgelse
20. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, undtagen en observationel (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse Andre udelukkelser
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab eller vactosertib, alt efter hvad der er længst.
22. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at det vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

23. For genetiske forskningsstudier er følgende udelukket;

    • Tidligere allogen knoglemarvstransplantation
    • Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter genetisk prøvetagning