Vaihe 1b/2a, avoin tutkimus Vactosertibistä yhdistelmänä durvalumabin kanssa kehittyneessä NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Ikä ≥ 19 vuotta seulontahetkellä
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1 ilmoittautumisen yhteydessä
4. Histologinen tai sytologinen vahvistus edenneestä NSCLC:stä, joka eteni platinapohjaisen kemoterapian jälkeen.
5. Jos tutkijan seulonnassa havaitaan RECIST 1.1:een perustuva mitattavissa oleva sairaus ja on vähintään yksi säteilyttämätön leesio, joka soveltuu RECIST 1.1:n mukaiseksi kohdeleesioksi valittavaksi kuvantamistestissä, kasvaimen arvioinnissa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) on tehtävä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
6. Ei aikaisempaa altistusta immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- ja anti-ohjelmoidut solukuoleman ligandi 2 (anti-PD-L2)-vasta-aineet, lukuun ottamatta terapeuttiset syöpärokotteet hoitotarkoituksiin.

7. Annoksen korotusvaiheessa kuhunkin kohorttiin otetaan 6 DLT-arvioitavaa potilasta, joiden kasvainsolujen PD-L1-ekspressio on alle 25 %. Annoksen laajennusvaiheessa otetaan mukaan 45 potilasta, joilla on vahvistettu PD-L1-positiivinen NSCLC käyttämällä Ventana SP263 IHC -määritystä.

   • Arviointi vasta hankitussa kasvainkudoksessa (suositeltava) tai arkistokudoksessa (≤3 vuotta vanha).
   • Jos potilaan PD-L1-tila on jo arvioitu käyttämällä Ventana SP263 -testiä, tätä testitulosta voidaan käyttää arvioitaessa, onko potilaan kelpoisuus osallistua.
   • Huomautus: Positiivinen PD-L1-näyte mitataan käyttämällä määriteltyä raja-arvoa, joka perustuu ≥1 %:iin kasvainsoluista, joiden kalvovärjäytyminen on minkä tahansa intensiteetin PD-L1:lle.
8. Kaikkien potilaiden on kyettävä toimittamaan saatavilla oleva kasvainnäyte, joka on kerätty ≤ 3 vuoden sisällä viimeisestä syöpähoidosta ennen seulontaa. Vähintään 25 annoksen lisäysvaiheeseen otetun potilaan on kyettävä antamaan vasta hankittu kasvainbiopsia, joka on otettu 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostusta. Äskettäin hankituissa biopsioissa käytetyt kasvainleesiot eivät saisi olla kohdeleesioita, ellei muita biopsiaan soveltuvia leesioita ole, ja vain ydinneulabiopsia (ei leikkaus/incisionaalinen) on sallittu, kun biopsiat tehdään kohdeleesioista, koska muita leesioita ei ole. sopii biopsiaan. Potilaille, joilla on vain yksi kohdeleesio, biopsia tuumorin perustason arvioimiseksi tulee tehdä ennen kuvantamistestiä vähintään 2 viikon välein biopsian jälkeen. Näytteitä, joissa on rajoitettu kasvainpitoisuus, ja ohuita neulaaspiraattinäytteitä ei hyväksytä. Metastaattisista luuvaurioista otettuja näytteitä ei yleensä voida hyväksyä, ellei niissä ole merkittävää pehmytkudoskomponenttia. Kasvainnäytemäärän tulee olla mahdollisimman riittävä, jotta se mahdollistaa tutkivan biomarkkerianalyysin, ja sitä suositellaan formaliinilla kiinnitetyissä parafiiniin upotetuissa lohkoissa. Toinen myöhempi kasvainbiopsia suoritetaan C2D3~6:lle tai C2D10~13:lle vain potilaille, jotka saavat vasta hankitun kasvainbiopsian 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Sama tuumorileesio tulee ottaa biopsia kaikkina aikoina, jos mahdollista, jotta vältetään kasvaimen tai etäpesäkkeen sijaintiin liittyvä heterogeenisuus.

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109 /l
   • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l
   • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, vaan he voivat ilmoittautua mukaan lääkärinsä kanssa.
   • ALT ja AST ≤2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤5 × ULN
   • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min Cockcroft-Gaultin määrittämänä (todellista ruumiinpainoa käyttäen)
10. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa
11. Kehon paino > 30 kg
12. Mies ja/tai nainen

Poissulkemiskriteerit:

1. Allogeenisen elinsiirron historia.

2. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
3. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III/IV), hallitsematon verenpaine (≥150/90 mmHg), epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti ( ≤ 6 kuukautta ennen seulontaa), kliinisesti merkittävä hoitoa vaativa sydämen läppäsairaus, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi riskiä sairastua AE tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

4. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

   • Pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on alhainen uusiutumisriski, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja joilla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
5. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
6. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
7. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (HBV-pinta-antigeeni [HBsAg]-testi positiivinen), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiivinen) HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen (anti-HBc) ja HBsAg:n negatiivisena esiintymisenä), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain negatiivisilla HCV-RNA:illa, jotka on mitattu polymeraasiketjureaktiolla.

8. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratoriotestien tulokset, jotka ovat yhtäpitäviä sisällyttämiskriteerien kanssa

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei odoteta pahenevan tutkimushoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
9. Aivometastaasien tai selkäytimen kompression tapauksessa potilaille, joilla epäillään aivometastaasseja seulonnassa, tulee tehdä aivojen MRI (suositeltava) tai CT-testi IV-varjoaineella ennen tutkimukseen tuloa. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi lähtötilanteessa. Huomautus: Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta, joka määritellään kahdeksi aivokuvaustulokseksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään 4 viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä. Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai stabiileja joko ilman steroideja tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sen vastaava vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista.
10. QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥450 ms miehillä ja ≥470 ms naisilla
11. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai tutkimuslääkkeen apuaineille Aikaisempi/samaaikainen hoito

12. Viimeinen syövänvastaisen hoidon annos (kemoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio tai monoklonaaliset vasta-aineet) ≤ 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut lääkkeen antoaikataulun tai aineen PK-ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika sponsorin ja tutkijan sopimana. Seuraavien hoitomuotojen samanaikainen käyttö on hyväksyttävää.

    • Eturauhassyövän hormonaalinen hoito gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteilla tai antagonisteilla
    • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
    • Tilanne, jossa sääntelyviranomainen sallii viranomaisen hyväksymän tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI), on tilanne, jossa TKI:tä annetaan ennen vähintään 7 päivän ajanjaksoa, joka alkaa ensimmäisen koejakson päivästä. Perusskannaukset on tehtävä. saada aiempien TKI-lääkkeiden lopettamisen jälkeen, ja aiempaan syöpähoitoon liittyviin haittatapahtumiin liittyvät rekisteröintikriteerit on täytettävä.
    • Yrttihoito on sallittua silloin, kun yrttilääkettä on annettu vähintään viikkoa ennen syklin 1 päivää.
13. Sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievittäväksi 1 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, joka on saatava päätökseen 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
14. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
15. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

16. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

17. Kielletyt lääkkeet vactosertibia käytettäessä ovat seuraavat (katso liite E);

    • Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri/ritonaviiri, mibefradiili, vorikonatsoli, samanaikainen käyttö ei ole sallittu tutkimuksessa (trooppisten lääkkeiden, kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoide, käyttö voidaan sallia, kun keskusteltu sponsorin kanssa).
    • Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien, mukaan lukien fenytoiinin, rifampiinin ja mäkikuisman, samanaikainen käyttö ei ole sallittua tutkimuksessa.
    • Aineet, joilla on herkkä tai kapea CYP terapeuttinen alue, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: efavirentsi, teofylliini, darunaviiri, dasatinibi, everylimus, lopinaviiri, midatsolaami, sirolimuusi, tikagrella, astemitsoli, sisapridi, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, sirolimuusi, taadfenyyli
    • UGT1A1:n yksinomaan tai pääosin poistamien lääkkeiden käyttöä ei sallita tutkimuksessa. Aikaisempi/samanaikainen kokemus kliinisistä tutkimuksista
18. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella, jota on annettu viimeisten 30 päivän aikana
19. Edellinen IP-osoitus tässä tutkimuksessa
20. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, lukuun ottamatta kliinistä havainnointitutkimusta (ei-interventiotutkimusta tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana). Muut poikkeukset
21. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabi- tai vaktosertibi-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
22. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hän ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

23. Genetiikan tutkimustutkimuksessa seuraavat eivät sisälly:

    • Aiempi allogeeninen luuytimensiirto
    • Kokoverensiirto, jossa ei ole leukosyyttejä, 120 päivän sisällä geneettisen näytteen keräämisestä