Fase 1b/2a, open-label studie van vactosertib in combinatie met durvalumab bij gevorderde NSCLC

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Leeftijd ≥19 jaar op het moment van screening
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1 bij inschrijving
4. Histologische of cytologische bevestiging van gevorderde NSCLC die progressie vertoonde na op platina gebaseerde chemotherapie.
5. Als er een meetbare ziekte is op basis van RECIST 1.1 geïdentificeerd door de onderzoeker bij screening en er is ten minste één niet-bestraalde laesie die geschikt is voor selectie als doellaesie volgens RECIST 1.1 bij beeldvormingstest, tumorbeoordeling door computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden uitgevoerd.
6. Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie inclusief, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, en anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (anti-PD-L2) antilichamen, exclusief therapeutische antikankervaccins voor behandelingsdoeleinden.

7. In de dosisescalatiefase zullen 6 DLT-evalueerbare patiënten met een tumorcel-PD-L1-expressie van minder dan 25% in elk cohort worden opgenomen. In de dosisuitbreidingsfase zullen 45 patiënten met bevestigde PD-L1-positieve NSCLC worden ingeschreven met behulp van de Ventana SP263 IHC-assay

   • Evaluatie in nieuw verworven tumorweefsel (bij voorkeur) of archiefweefsel (≤3 jaar oud).
   • Als de PD-L1-status van de patiënt al is beoordeeld met behulp van de Ventana SP263-assay, kan dit testresultaat worden gebruikt om te beoordelen of de patiënt in aanmerking komt voor inschrijving.
   • Opmerking: Een positief PD-L1-monster wordt gemeten met een gedefinieerde grenswaarde op basis van ≥1% van de tumorcellen met membraankleuring van elke intensiteit voor PD-L1.
8. Alle patiënten moeten in staat zijn om een ​​beschikbaar tumormonster te overleggen dat binnen ≤3 jaar na de laatste antikankertherapieën voorafgaand aan de screening is afgenomen. Ten minste 25 patiënten die deelnemen aan de dosisuitbreidingsfase moeten in staat zijn om nieuw verworven tumorbiopten te geven die binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering zijn genomen. Tumorlaesies die worden gebruikt voor nieuw verworven biopsieën, mogen geen doellaesies zijn, tenzij er geen andere laesies zijn die geschikt zijn voor biopsie, en alleen een kernnaaldbiopsie (geen excisie/incisiebiopsie) is toegestaan ​​wanneer biopsieën worden uitgevoerd op doellaesies, aangezien er geen andere laesies zijn geschikt voor biopsie. Bij patiënten met slechts één doellaesie moet een biopsie voor baseline-tumorevaluatie worden uitgevoerd voorafgaand aan de beeldvormingstest met een interval van ten minste 2 weken na de biopsie. Monsters met een beperkt tumorgehalte en monsters met fijne naaldaspiratie zijn niet acceptabel. Specimens van gemetastaseerde botlaesies zijn doorgaans onaanvaardbaar, tenzij er een significante component van zacht weefsel is. De hoeveelheid tumorspecimens moet zo groot mogelijk zijn om verkennende biomarkeranalyses mogelijk te maken en heeft de voorkeur in met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken. Een aanvullende daaropvolgende tumorbiopsie zal alleen worden uitgevoerd op C2D3~6 of C2D10~13 bij patiënten die een nieuw verworven tumorbiopsie hebben ondergaan die binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering is genomen. Van dezelfde tumorlaesie moet, indien haalbaar, op elk tijdstip een biopsie worden genomen om introductie van heterogeniteit met betrekking tot de plaats van de tumor of metastase te voorkomen.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109 /l
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts kunnen worden ingeschreven.
   • ALAT en ASAT ≤2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring (CL) >40 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
10. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
11. Lichaamsgewicht >30 kg
12. Man en/of vrouw

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

2. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
3. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV), ongecontroleerde hypertensie (≥150/90 mmHg), instabiele angina pectoris, myocardinfarct ( ≤ 6 maanden voorafgaand aan de screening), klinisch significante hartklepaandoeningen die behandeling vereisen, ongecontroleerde hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico om AE's of brengen het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar

4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

   • Kwaadaardige tumoren met laag risico op recidief behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar voor de eerste dosis IP Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
5. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
6. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
7. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (positieve HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positief HIV 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en negatief voor HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking met negatief HCV-RNA gemeten door polymerasekettingreactie.

8. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumtestresultaten die samenvallen met de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan wordt verwacht dat ze niet verergeren door de onderzoeksbehandeling, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
9. In het geval van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, moeten patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij screening een hersen-MRI (bij voorkeur) of CT-test ondergaan met IV-contrastmiddel voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Hersenmetastasen worden bij baseline niet geregistreerd als RECIST-doellaesies. Opmerking: Patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld, mogen deelnemen op voorwaarde dat ze radiografische stabiliteit vertonen, gedefinieerd als 2 hersenbeeldvormingsresultaten, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste 4 weken worden gemaakt en mogen geen tekenen van intracraniale progressie vertonen. Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of zijn equivalent gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
10. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) ≥450 ms bij mannen en ≥470 ms bij vrouwen
11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel Voorafgaande/gelijktijdige therapie

12. Toediening van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie of monoklonale antilichamen) ≤ 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het medicatietoedieningsschema of PK-eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door de sponsor en de onderzoeker. Gelijktijdig gebruik van de volgende therapieën is acceptabel.

    • Hormonale therapie met gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonisten of -antagonisten voor prostaatkanker
    • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
    • De situatie waarin een regelgevende instantie een door een regelgevende instantie goedgekeurde tyrosinekinaseremmer (TKI) toestaat, is het geval waarin TKI wordt toegediend voorafgaand aan een periode van ten minste 7 dagen die begint op dag 1 van de eerste cyclus van het onderzoek. worden verkregen na stopzetting van eerdere TKI's, en er moet worden voldaan aan de registratiecriteria met betrekking tot bijwerkingen gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën.
    • De situatie waarin kruidentherapie is toegestaan, is wanneer het kruidengeneesmiddel ten minste één week vóór dag 1 van cyclus 1 is toegediend.
13. Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis studiebehandeling.
14. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
15. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

17. De verboden medicijnen bij gebruik van vactosertib zijn de volgende (zie bijlage E);

    • Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers, inclusief maar niet beperkt tot pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol, is niet toegestaan ​​in de studie (het gebruik van tropische geneesmiddelen zoals 2% ketoconazolcrème kan worden toegestaan ​​wanneer besproken met de sponsor).
    • Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren, inclusief maar niet beperkt tot fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, is in het onderzoek niet toegestaan.
    • Stoffen met een gevoelig of smal therapeutisch bereik van CYP, waaronder maar niet beperkt tot: efavirenz, theofylline, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine
    • Drugsgebruik uitsluitend of voornamelijk verwijderd door UGT1A1 is niet toegestaan ​​in de studie. Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring
18. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct toegediend in de afgelopen 30 dagen
19. Eerdere IP-opdracht in de huidige studie
20. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, met uitzondering van een observationele (niet-interventionele) klinische studie of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie Andere uitsluitingen
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab of vactosertib, afhankelijk van welke periode het langst is.
22. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat hij voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

23. Voor genetisch onderzoek zijn de volgende zaken uitgesloten;

    • Eerdere allogene beenmergtransplantatie
    • Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na genetische monsterafname