Фаза 1b/2a, открытое исследование вактосертиба в комбинации с дурвалумабом при распространенном немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Возраст ≥19 лет на момент скрининга
3. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при зачислении
4. Гистологическое или цитологическое подтверждение распространенного НМРЛ, прогрессировавшего после химиотерапии на основе препаратов платины.
5. Если имеется поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1, выявленное исследователем при скрининге, и имеется по крайней мере одно необлученное поражение, подходящее для выбора в качестве целевого поражения в соответствии с RECIST 1.1 при визуализирующем тесте, оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) должна быть выполнена в течение 28 дней до первой дозы.
6. Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (анти-PD-L2), за исключением терапевтические противораковые вакцины для лечебных целей.

7. В фазе повышения дозы в каждую когорту будут включены 6 пациентов, поддающихся оценке DLT, у которых экспрессия PD-L1 опухолевых клеток менее 25%. В фазе расширения дозы будут зарегистрированы 45 пациентов с подтвержденным PD-L1-положительным НМРЛ с использованием теста Ventana SP263 IHC.

   • Оценка новоприобретенной опухолевой ткани (предпочтительно) или архивной ткани (возраст ≤3 лет).
   • Если статус PD-L1 пациента уже был оценен с помощью анализа Ventana SP263, этот результат теста можно использовать для оценки права на зачисление.
   • Примечание. Положительный образец PD-L1 измеряется с использованием определенного порогового значения, основанного на ≥1% опухолевых клеток с окрашиванием мембран любой интенсивности для PD-L1.
8. Все пациенты должны иметь возможность предоставить доступный образец опухоли, собранный в течение ≤3 лет после последней противоопухолевой терапии перед скринингом. По крайней мере, 25 пациентов, включенных в фазу увеличения дозы, должны быть в состоянии предоставить биопсию вновь приобретенной опухоли, взятую в течение 6 месяцев до первого введения дозы. Опухолевые поражения, используемые для недавно полученных биопсий, не должны быть целевыми поражениями, за исключением случаев, когда нет других поражений, подходящих для биопсии, и разрешена только пункционная (не эксцизионная/инцизионная) биопсия, когда биопсия проводится на целевых поражениях, поскольку нет других поражений. подходит для биопсии. У пациентов только с одним целевым поражением биопсия для исходной оценки опухоли должна быть выполнена до визуализирующего теста с интервалом не менее 2 недель после биопсии. Образцы с ограниченным содержанием опухоли и образцы аспирата тонкой иглой неприемлемы. Образцы из метастатических поражений костей, как правило, неприемлемы, если нет значительного компонента мягких тканей. Количество образцов опухоли должно быть настолько достаточным, насколько это возможно, чтобы можно было провести исследовательский анализ биомаркеров, и предпочтительнее использовать залитые парафином блоки, фиксированные формалином. Дополнительная последующая биопсия опухоли будет выполняться на C2D3~6 или C2D10~13 только у пациентов, которые предоставят биопсию вновь приобретенной опухоли, взятую в течение 6 месяцев до первого введения дозы. Биопсия одного и того же опухолевого очага должна проводиться во все моменты времени, если это возможно, чтобы избежать внесения гетерогенности, связанной с локализацией опухоли или метастазов.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которым будет разрешено зачисление после консультации со своим врачом.
   • АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или Расчетный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела)
10. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
11. Масса тела >30 кг
12. Мужчина и/или женщина

Критерий исключения:

1. История аллогенной трансплантации органов.

2. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), неконтролируемую артериальную гипертензию (≥150/90 мм рт. ст.), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда ( ≤ 6 месяцев до скрининга), клинически значимая вальвулопатия сердца, требующая лечения, неконтролируемая сердечная аритмия, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

4. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

   • Злокачественные опухоли с низким риском рецидива, пролеченные с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
5. История лептоменингеального карциноматоза
6. История активного первичного иммунодефицита
7. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (положительный результат теста на поверхностный антиген HBV [HBsAg]), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительный результат). антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательный результат на HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только с отрицательным результатом определения РНК ВГС с помощью полимеразной цепной реакции.

8. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и результатов лабораторных исследований, совпадающих с критериями включения.

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, которые, как ожидается, не будут усугубляться исследуемым лечением, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
9. В случае метастазов в головной мозг или компрессии спинного мозга пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ головного мозга (предпочтительно) или КТ с внутривенным введением контрастного вещества до включения в исследование. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне. Примечание. Пациенты, у которых были проведены лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность, определяемую как 2 результата визуализации головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг. Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее 4 недель и не должны демонстрировать признаков внутричерепного прогрессирования. Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были разрешиться или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сут преднизолона или его эквивалент не менее чем за 14 дней до начала лечения.
10. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин
11. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам исследуемого препарата Предшествующая/сопутствующая терапия

12. Введение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли или моноклональные антитела) ≤ 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточное время вымывания не было достигнуто из-за схемы введения лекарственного средства или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между Спонсором и Исследователем. Допустимо одновременное использование следующих методов лечения.

    • Гормональная терапия агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при раке предстательной железы
    • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
    • Ситуация, в которой регулирующий орган разрешает использование одобренного регулирующим органом ингибитора тирозинкиназы (ИТК), представляет собой случай, когда ИТК вводится до периода не менее 7 дней, начиная с 1-го дня первого цикла исследования. Исходное сканирование должно должны быть получены после отмены предыдущих ИТК, и должны быть соблюдены критерии регистрации, относящиеся к нежелательным явлениям, связанным с предшествующей противоопухолевой терапией.
    • Ситуация, в которой траволечение разрешено, — это когда фитотерапия применялась по крайней мере за одну неделю до 1-го дня цикла 1.
13. Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которое должно быть завершено в течение 4 недель. первой дозы исследуемого препарата.
14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
15. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

17. Запрещенные лекарства при использовании вактосертиба следующие (см. Приложение E);

    • Одновременное использование сильных ингибиторов CYP3A4, включая, помимо прочего, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, вориконазол, не допускается в исследовании (использование тропических препаратов, таких как 2% крем кетоконазола, может быть разрешено при обсуждается со Спонсором).
    • Одновременное использование мощных индукторов CYP3A4, включая, помимо прочего, фенитоин, рифампицин и зверобой, в исследовании не допускается.
    • Вещества с чувствительным или узким терапевтическим диапазоном CYP, включая, но не ограничиваясь: эфавиренз, теофиллин, дарунавир, дазатиниб, валимус, лопинавир, мидазолам, сиролимус, тикагрелла, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, сиролимус, такролимус, терфенадин
    • Использование наркотиков исключительно или в основном удаленных UGT1A1 не допускается в исследовании. Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований
18. Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого препарата в течение последних 30 дней.
19. Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании
20. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, за исключением обсервационного (неинтервенционного) клинического исследования или в течение периода наблюдения за интервенционным исследованием Другие исключения
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы дурвалумаба или вактосертиба, в зависимости от того, что дольше.
22. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что он будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

23. Для генетических исследований исключаются:

    • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга
    • Переливание цельной крови без истощения лейкоцитов в течение 120 дней после сбора генетического образца