Fase 1b/2a, Estudio abierto de Vactosertib en combinación con Durvalumab en NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Edad ≥19 años en el momento de la selección
3. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción
4. Confirmación histológica o citológica de NSCLC avanzado que progresó después de quimioterapia basada en platino.
5. Si hay una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 identificada por el investigador en la selección y hay al menos una lesión no irradiada adecuada para la selección como lesión objetivo de acuerdo con RECIST 1.1 en la prueba de imagen, evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) o La resonancia magnética nuclear (RMN) debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
6. Sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando de muerte celular programada 2 (anti-PD-L2), excluyendo vacunas terapéuticas contra el cáncer con fines de tratamiento.

7. En la fase de escalada de dosis, se incluirán en cada cohorte 6 pacientes evaluables por DLT cuya expresión de PD-L1 en células tumorales sea inferior al 25 %. En la fase de expansión de la dosis, se inscribirán 45 pacientes con NSCLC PD-L1 positivo confirmado mediante el ensayo Ventana SP263 IHC

   • Evaluación en tejido tumoral recién adquirido (preferido) o tejido de archivo (≤3 años).
   • Si el estado de PD-L1 del paciente ya se evaluó con el ensayo Ventana SP263, el resultado de esta prueba se puede usar para evaluar la elegibilidad para la inscripción.
   • Nota: una muestra positiva para PD-L1 se mide utilizando un límite definido basado en ≥1 % de células tumorales con tinción de membrana de cualquier intensidad para PD-L1.
8. Todos los pacientes deben poder proporcionar una muestra de tumor disponible recolectada dentro de ≤3 años después de las últimas terapias contra el cáncer antes de la selección. Al menos 25 pacientes inscritos en la fase de expansión de la dosis deben poder proporcionar una biopsia del tumor recién adquirido tomada dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Las lesiones tumorales utilizadas para biopsias recién adquiridas no deben ser lesiones diana, a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia, y solo se permite una biopsia con aguja gruesa (no excisional/incisional) cuando las biopsias se realizan en lesiones diana ya que no hay otras lesiones Apto para biopsia. En pacientes con una sola lesión diana, se debe realizar una biopsia para la evaluación basal del tumor antes de la prueba de imagen con un intervalo de al menos 2 semanas después de la biopsia. Las muestras con contenido tumoral limitado y las muestras de aspirado con aguja fina no son aceptables. Las muestras de lesiones óseas metastásicas suelen ser inaceptables a menos que haya un componente significativo de tejido blando. La cantidad de muestra de tumor debe ser lo más suficiente posible para permitir análisis exploratorios de biomarcadores y se prefiere en bloques embebidos en parafina fijados con formalina. Se realizará una biopsia de tumor posterior adicional en C2D3~6 o C2D10~13 solo en pacientes que proporcionen una biopsia de tumor recién adquirida tomada dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Se debe realizar una biopsia de la misma lesión tumoral en todos los momentos, si es factible, para evitar la introducción de heterogeneidad relacionada con el sitio del tumor o la metástasis.

9. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá la inscripción en consulta con su médico.
   • ALT y AST ≤2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada (CL) >40 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)
10. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
11. Peso corporal >30 kg
12. hombre y/o mujer

Criterio de exclusión:

1. Historia del trasplante alogénico de órganos.

2. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
3. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la New York Heart Association [NYHA]), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg), angina de pecho inestable, infarto de miocardio ( ≤ 6 meses antes de la selección), valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir AA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

   • Tumores malignos con bajo riesgo de recurrencia tratados con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
5. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
7. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (prueba de antígeno de superficie del VHB [HBsAg] positiva), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (positiva anticuerpos contra el VIH 1/2). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y HBsAg negativo) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo con ARN del VHC negativo medido por reacción en cadena de la polimerasa.

8. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los resultados de las pruebas de laboratorio coincidentes con los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que se espera que no se exacerbe con el tratamiento del estudio pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
9. En el caso de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética cerebral (preferiblemente) o una tomografía computarizada con medio de contraste intravenoso antes de ingresar al estudio. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio del estudio. Nota: Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica definida como 2 resultados de imágenes cerebrales, ambos obtenidos después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos 4 semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal. Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o sus derivados. equivalente durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
10. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres
11. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a los excipientes del fármaco del estudio Terapia previa/concomitante

12. Administración de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral o anticuerpos monoclonales) ≤ 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido suficiente tiempo de lavado debido al cronograma de administración del medicamento oa las propiedades PK de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el Patrocinador y el Investigador. El uso concurrente de las siguientes terapias es aceptable.

    • Terapia hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para el cáncer de próstata
    • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
    • La situación en la que una agencia reguladora permite un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) aprobado por la agencia reguladora es el caso en el que se administra TKI antes de un período de al menos 7 días a partir del día 1 del primer ciclo del ensayo. obtenerse después de la interrupción de los TKI anteriores, y se deben cumplir los criterios de registro relacionados con los eventos adversos relacionados con las terapias anticancerígenas anteriores.
    • La situación en la que se permite la terapia a base de hierbas es cuando el medicamento a base de hierbas se administró al menos una semana antes del Día 1 del Ciclo 1.
13. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio que debe completarse dentro de 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
15. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

16. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

17. Los medicamentos prohibidos cuando se usa vactosertib son los siguientes (consulte el Apéndice E);

    • El uso simultáneo de inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol, no está permitido en el estudio (el uso de medicamentos tropicales, como la crema de ketoconazol al 2 %, puede permitirse cuando discutido con el Patrocinador).
    • No se permite en el estudio el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
    • Sustancias con un rango terapéutico sensible o estrecho de CYP que incluyen, entre otros: efavirenz, teofilina, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina
    • El uso de drogas eliminadas exclusiva o principalmente por UGT1A1 no está permitido en el estudio. Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos
18. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 30 días
19. Asignación previa de IP en el presente estudio
20. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, excluyendo un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista Otras exclusiones
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab o vactosertib, lo que sea más largo.
22. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

23. Para el estudio de investigación genética, se excluyen los siguientes;

    • Trasplante alogénico previo de médula ósea
    • Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética