Fase 1b/2a, Estudo Aberto de Vactosertib em Combinação com Durvalumab em NSCLC Avançado

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Idade ≥19 anos no momento da triagem
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na inscrição
4. Confirmação histológica ou citológica de NSCLC avançado que progrediu após quimioterapia à base de platina.
5. Se houver doença mensurável com base em RECIST 1.1 identificada pelo investigador na triagem e houver pelo menos uma lesão não irradiada adequada para seleção como lesão-alvo de acordo com RECIST 1.1 em exame de imagem, avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou A ressonância magnética (RM) deve ser realizada até 28 dias antes da primeira dose.
6. Nenhuma exposição anterior a terapia imunomediada, incluindo, mas não se limitando a, outros anticorpos anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), excluindo vacinas anticancerígenas terapêuticas para fins de tratamento.

7. Na fase de escalonamento de dose, 6 pacientes avaliáveis ​​por DLT cuja expressão de PD-L1 de células tumorais inferior a 25% serão inscritos em cada coorte. Na fase de expansão da dose, 45 pacientes com NSCLC positivo para PD-L1 confirmado usando o ensaio Ventana SP263 IHC serão inscritos

   • Avaliação em tecido tumoral recém-adquirido (preferencial) ou tecido de arquivo (≤3 anos).
   • Se o estado PD-L1 do paciente já tiver sido avaliado usando o ensaio Ventana SP263, este resultado do teste pode ser usado para avaliar a elegibilidade para inscrição.
   • Observação: uma amostra positiva de PD-L1 é medida usando um limite definido com base em ≥1% de células tumorais com coloração de membrana de qualquer intensidade para PD-L1.
8. Todos os pacientes devem ser capazes de fornecer uma amostra de tumor disponível coletada em ≤3 anos após as últimas terapias anticancerígenas antes da triagem. Pelo menos 25 pacientes inscritos na fase de expansão da dose devem ser capazes de fornecer biópsia de tumor recém-adquirida realizada até 6 meses antes da primeira dosagem. As lesões tumorais usadas para biópsias recém-adquiridas não devem ser lesões-alvo, a menos que não haja outras lesões adequadas para biópsia, e apenas uma biópsia com agulha grossa (não excisional/incisional) é permitida quando as biópsias são realizadas em lesões-alvo, pois não há outras lesões adequado para biópsia. Em pacientes com apenas uma lesão-alvo, a biópsia para avaliação inicial do tumor deve ser realizada antes do exame de imagem com um intervalo de pelo menos 2 semanas após a biópsia. Amostras com conteúdo tumoral limitado e amostras de aspirado com agulha fina não são aceitáveis. Espécimes de lesões ósseas metastáticas são tipicamente inaceitáveis, a menos que haja um componente significativo de tecido mole. A quantidade de amostra do tumor deve ser tão suficiente quanto possível para permitir análises exploratórias de biomarcadores e é preferível em blocos fixados em formalina e embebidos em parafina. Uma biópsia de tumor subsequente adicional será realizada em C2D3~6 ou C2D10~13 apenas em pacientes que fornecerem biópsia de tumor recém-adquirida realizada dentro de 6 meses antes da primeira dosagem. A mesma lesão tumoral deve ser biopsiada em todos os momentos, se possível, para evitar a introdução de heterogeneidade relacionada ao local do tumor ou metástase.

9. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão ser inscritos em consulta com seu médico.
   • ALT e AST ≤2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou Depuração de creatinina calculada (CL) >40 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real)
10. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
11. Peso corporal >30 kg
12. Masculino e/ou feminino

Critério de exclusão:

1. História do transplante alogênico de órgãos.

2. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
3. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III/IV), hipertensão não controlada (≥150/90 mmHg), angina pectoris instável, infarto do miocárdio ( ≤ 6 meses antes da triagem), valvulopatia cardíaca clinicamente significativa que requer tratamento, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

4. História de outra malignidade primária, exceto

   • Tumores malignos com baixo risco de recorrência tratados com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
5. História de carcinomatose leptomeníngea
6. História de imunodeficiência primária ativa
7. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (teste do antígeno de superfície do HBV [HBsAg] positivo), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (positivo anticorpos HIV 1/2). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) e negativo para HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas com RNA de HCV negativo medido por reação em cadeia da polimerase.

8. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e resultados de exames laboratoriais coincidentes com os critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível que não deve ser exacerbada pelo tratamento do estudo podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
9. No caso de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem ser submetidos a uma ressonância magnética cerebral (preferencialmente) ou a um teste de tomografia computadorizada usando meio de contraste IV antes da entrada no estudo. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo. Nota: Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica definida como 2 resultados de imagem cerebral, ambos obtidos após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos 4 semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana. Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente durante pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
10. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms em homens e ≥470 ms em mulheres
11. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou aos excipientes do medicamento do estudo Terapia anterior/concomitante

12. Administração da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral ou anticorpos monoclonais) ≤ 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de wash-out suficiente devido ao cronograma de administração do medicamento ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre o Patrocinador e o Investigador. O uso concomitante das seguintes terapias é aceitável.

    • Terapia hormonal com agonistas ou antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) para câncer de próstata
    • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
    • A situação em que uma agência reguladora permite um inibidor de tirosina quinase (TKI) aprovado pela agência reguladora é o caso em que o TKI é administrado antes de um período de pelo menos 7 dias começando no dia 1 do primeiro ciclo do estudo. ser obtido após a descontinuação de TKIs anteriores, e os critérios de registro relativos a eventos adversos relacionados a terapias anticancerígenas anteriores devem ser atendidos.
    • A situação em que a fitoterapia é permitida é quando o fitoterápico foi administrado pelo menos uma semana antes do Dia 1 do Ciclo 1.
13. Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
15. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

17. Os medicamentos proibidos ao usar vactosertib são os seguintes (consulte o Apêndice E);

    • O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4, incluindo, entre outros, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol não é permitido no estudo (o uso de medicamentos tropicais, como creme de cetoconazol a 2%, pode ser permitido quando discutido com o Patrocinador).
    • O uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4, incluindo, entre outros, fenitoína, rifampicina e erva de São João, não é permitido no estudo.
    • Substâncias com uma faixa terapêutica sensível ou estreita de CYP, incluindo, entre outros: efavirenz, teofilina, darunavir, dasatinibe, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina
    • O uso de drogas exclusiva ou principalmente removidas por UGT1A1 não é permitido no estudo. Experiência anterior/concorrente em estudos clínicos
18. Participação em outro estudo clínico com produto experimental administrado nos últimos 30 dias
19. Atribuição de IP anterior no presente estudo
20. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, excluindo um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional Outras exclusões
21. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe ou vactosertibe, o que for mais longo.
22. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

23. Para estudo de pesquisa genética, os seguintes são excluídos;

    • Transplante de medula óssea alogênico anterior
    • Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos até 120 dias após a coleta da amostra genética