Faza 1b/2a, otwarte badanie Vactosertib w skojarzeniu z durwalumabem w zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Wiek ≥19 lat w momencie badania przesiewowego
3. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w momencie rejestracji
4. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie zaawansowanego NSCLC, u którego doszło do progresji po chemioterapii opartej na związkach platyny.
5. Jeśli istnieje mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1 zidentyfikowana przez badacza podczas badania przesiewowego i istnieje co najmniej jedna zmiana nienapromieniana odpowiednia do wybrania jako zmiana docelowa zgodnie z RECIST 1.1 w badaniu obrazowym, ocenie guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) należy wykonać w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.
6. Brak wcześniejszej ekspozycji na terapię immunologiczną, w tym między innymi na inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i ligand 2 zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L2), z wyłączeniem Terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe do celów leczniczych.

7. W fazie zwiększania dawki, 6 pacjentów kwalifikujących się do oceny DLT, u których ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych jest mniejsza niż 25%, zostanie włączonych do każdej kohorty. W fazie zwiększania dawki zostanie włączonych 45 pacjentów z potwierdzonym PD-L1-dodatnim NSCLC przy użyciu testu Ventana SP263 IHC

   • Ocena w nowo pozyskanej tkance nowotworowej (preferowane) lub tkance archiwalnej (≤3 lata).
   • Jeśli status PD-L1 pacjenta został już oceniony za pomocą testu Ventana SP263, ten wynik testu można wykorzystać do oceny kwalifikacji do włączenia.
   • Uwaga: Dodatnia próbka PD-L1 jest mierzona przy użyciu określonego punktu odcięcia opartego na ≥1% komórek nowotworowych z wybarwieniem błony komórkowej o dowolnej intensywności dla PD-L1.
8. Wszyscy pacjenci muszą być w stanie dostarczyć dostępną próbkę guza pobraną w ciągu ≤3 lat po ostatniej terapii przeciwnowotworowej przed badaniem przesiewowym. Co najmniej 25 pacjentów włączonych do fazy zwiększania dawki musi być w stanie wykonać biopsję nowo nabytego guza pobraną w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Zmiany nowotworowe użyte do nowo pobranych biopsji nie powinny być zmianami docelowymi, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji, a jedynie biopsja gruboigłowa (nie wycinająca/nacinająca) jest dozwolona, ​​gdy biopsje są wykonywane na zmianach docelowych, ponieważ nie ma innych zmian nadaje się do biopsji. U pacjentów z tylko jedną zmianą docelową biopsję w celu wstępnej oceny guza należy wykonać przed badaniem obrazowym w odstępie co najmniej 2 tygodni po biopsji. Próbki z ograniczoną zawartością guza i aspiraty cienkoigłowe nie są dopuszczalne. Próbki z przerzutowych zmian kostnych są zwykle niedopuszczalne, chyba że występuje istotny składnik tkanki miękkiej. Ilość próbki guza powinna być tak duża, jak to możliwe, aby umożliwić eksploracyjną analizę biomarkerów i jest preferowana w bloczkach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie. Dodatkowa późniejsza biopsja guza zostanie przeprowadzona na C2D3~6 lub C2D10~13 tylko u pacjentów, u których wykonano biopsję nowo nabytego guza w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dawkowaniem. Ta sama zmiana nowotworowa powinna być poddana biopsji we wszystkich punktach czasowych, jeśli to możliwe, aby uniknąć wprowadzenia heterogeniczności związanej z miejscem guza lub przerzutów.

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​× 109 /l
   • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy będą mogli zostać zapisani po konsultacji z lekarzem.
   • AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 × GGN
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min zgodnie z metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała)
10. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
11. Masa ciała >30 kg
12. Mężczyzna i/lub kobieta

Kryteria wyłączenia:

1. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

2. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
3. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (≥150/90 mmHg), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego ( ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), klinicznie istotna zastawka serca wymagająca leczenia, niekontrolowana arytmia serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia przewodu pokarmowego związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania, istotnie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądane lub upośledzają zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

4. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

   • Nowotwory złośliwe o niskim ryzyku nawrotu leczone z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki dootrzewnowo Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
5. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
6. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
7. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie na obecność gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy HBV [HBsAg]) przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemne oznaczenie HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się wyłącznie z ujemnym wynikiem HCV RNA mierzonym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy.

8. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wyników badań laboratoryjnych zbieżnych z kryteriami włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, która prawdopodobnie nie ulegnie zaostrzeniu w wyniku leczenia badanego leku, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
9. W przypadku przerzutów do mózgu lub ucisku na rdzeń kręgowy, pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni przed włączeniem do badania wykonać badanie MRI mózgu (preferowane) lub badanie TK z użyciem środka kontrastowego IV. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na linii podstawowej. Uwaga: Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną zdefiniowaną jako 2 wyniki badań obrazowych mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej 4 tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej. Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania sterydów lub ustabilizować się przy dawce steroidu ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego równowartość przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
10. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet
11. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na substancje pomocnicze badanego leku Wcześniejsza/jednoczesna terapia

12. Podanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza lub przeciwciała monoklonalne) ≤ 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram podawania leku lub właściwości PK środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami Sponsora i Badacza. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie następujących terapii.

    • Terapia hormonalna agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) w raku prostaty
    • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
    • Sytuacja, w której organ regulacyjny dopuszcza zatwierdzony przez organ regulacyjny inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI), to przypadek, w którym TKI podaje się przed okresem co najmniej 7 dni rozpoczynającym się w dniu 1 pierwszego cyklu badania. można uzyskać po odstawieniu wcześniejszych TKI oraz muszą być spełnione kryteria rejestracji dotyczące działań niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi.
    • Sytuacja, w której dozwolona jest terapia ziołowa, ma miejsce, gdy lek ziołowy został podany co najmniej tydzień przed 1. dniem cyklu 1.
13. Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które należy zakończyć w ciągu 4 tygodni pierwszej dawki badanego leku.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
15. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

17. Następujące leki są zabronione podczas stosowania vactosertib (patrz Załącznik E);

    • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, w tym między innymi soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, mibefradylu, worykonazolu jest niedozwolone w badaniu (stosowanie leków tropikalnych, takich jak 2% ketokonazol w kremie, może być dozwolone, jeśli omówione ze Sponsorem).
    • Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi fenytoiny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego, nie jest dozwolone w badaniu.
    • Substancje o wrażliwym lub wąskim zakresie terapeutycznym CYP, w tym między innymi: efawirenz, teofilina, darunawir, dazatynib, anylimus, lopinawir, midazolam, syrolimus, tikagrella, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, syrolimus, takrolimus, terfenadyna
    • Używanie narkotyków wyłącznie lub głównie usuwane przez UGT1A1 nie jest dozwolone w badaniu. Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych
18. Udział w innym badaniu klinicznym, w którym badany produkt był podawany w ciągu ostatnich 30 dni
19. Poprzednie przypisanie adresu IP w niniejszym badaniu
20. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, z wyłączeniem obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) badania klinicznego lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego Inne wyłączenia
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu lub waktosertybu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
22. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

23. Następujące badania są wyłączone z badań genetycznych;

    • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
    • Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej