Fase 1b/2a, Studio in aperto su Vactosertib in combinazione con Durvalumab nel NSCLC avanzato

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Età ≥19 anni al momento dello screening
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 al momento dell'arruolamento
4. Conferma istologica o citologica di NSCLC avanzato che è progredito dopo chemioterapia a base di platino.
5. Se è presente una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 identificata dallo sperimentatore allo screening e vi è almeno una lesione non irradiata idonea per la selezione come lesione bersaglio secondo RECIST 1.1 su test di imaging, valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima della prima dose.
6. Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti ligando della morte cellulare programmata 2 (anti-PD-L2), esclusi vaccini terapeutici antitumorali a scopo terapeutico.

7. Nella fase di aumento della dose, 6 pazienti valutabili DLT la cui espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali è inferiore al 25% saranno arruolati in ciascuna coorte. Nella fase di espansione della dose, verranno arruolati 45 pazienti con NSCLC positivo per PD-L1 confermato utilizzando il test IHC Ventana SP263

   • Valutazione nel tessuto tumorale di nuova acquisizione (preferito) o nel tessuto d'archivio (≤3 anni).
   • Se lo stato PD-L1 del paziente è già stato valutato utilizzando il test Ventana SP263, questo risultato del test può essere utilizzato per valutare l'idoneità all'arruolamento.
   • Nota: un campione PD-L1 positivo viene misurato utilizzando un cut-off definito basato su ≥1% di cellule tumorali con colorazione della membrana di qualsiasi intensità per PD-L1.
8. Tutti i pazienti devono essere in grado di fornire un campione tumorale disponibile raccolto entro ≤3 anni dall'ultima terapia antitumorale prima dello screening. Almeno 25 pazienti arruolati nella fase di espansione della dose devono essere in grado di fornire una biopsia tumorale di nuova acquisizione eseguita entro 6 mesi prima della prima somministrazione. Le lesioni tumorali utilizzate per le biopsie di nuova acquisizione non devono essere lesioni target, a meno che non vi siano altre lesioni idonee alla biopsia, e solo una biopsia con ago centrale (non escissionale/incisionale) è consentita quando le biopsie vengono eseguite su lesioni target in quanto non vi sono altre lesioni adatto per la biopsia. Nei pazienti con una sola lesione bersaglio, la biopsia per la valutazione basale del tumore deve essere eseguita prima del test di imaging con un intervallo di almeno 2 settimane dopo la biopsia. I campioni con contenuto tumorale limitato e i campioni aspirati con ago sottile non sono accettabili. I campioni di lesioni ossee metastatiche sono in genere inaccettabili a meno che non vi sia una significativa componente di tessuto molle. La quantità di campioni tumorali deve essere quanto più sufficiente possibile per consentire analisi esplorative dei biomarcatori ed è preferibile nei blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina. Un'ulteriore successiva biopsia tumorale verrà eseguita su C2D3~6 o C2D10~13 solo nei pazienti che forniscono una biopsia tumorale di nuova acquisizione effettuata entro 6 mesi prima della prima somministrazione. La stessa lesione tumorale dovrebbe essere sottoposta a biopsia in tutti i punti temporali, se possibile, per evitare l'introduzione di eterogeneità correlata al sito del tumore o della metastasi.

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, ai quali sarà consentito l'arruolamento previa consultazione con il proprio medico.
   • ALT e AST ≤2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata (CL) >40 mL/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)
10. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
11. Peso corporeo >30 kg
12. Maschio e/o femmina

Criteri di esclusione:

1. Storia del trapianto d'organo allogenico.

2. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il Medico dello Studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
3. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III/IV della New York Heart Association [NYHA]), ipertensione non controllata (≥150/90 mmHg), angina pectoris instabile, infarto del miocardio ( ≤ 6 mesi prima dello screening), valvulopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede trattamento, aritmia cardiaca incontrollata, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto

4. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

   • Tumori maligni con basso rischio di recidiva trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP Tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
5. Storia di carcinomatosi leptomeningea
6. Storia di immunodeficienza primaria attiva
7. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (test dell'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg] positivo), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo anticorpi HIV 1/2). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo con HCV RNA negativo misurato mediante reazione a catena della polimerasi.

8. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e risultati dei test di laboratorio che coincidono con i criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile che non dovrebbe essere esacerbata dal trattamento in studio possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
9. In caso di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale, i pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale (preferibile) o test TC utilizzando mezzo di contrasto IV prima dell'ingresso nello studio. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale. Nota: i pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica definita come 2 risultati di imaging cerebrale, entrambi ottenuti dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di immagini devono essere ottenute entrambe ad almeno 4 settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica. Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalente per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
10. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 ms negli uomini e ≥470 ms nelle donne
11. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o agli eccipienti del farmaco in studio Terapia precedente/concomitante

12. Somministrazione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale o anticorpi monoclonali) ≤ 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma di somministrazione del farmaco o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato dallo Sponsor e dallo Sperimentatore. L'uso concomitante delle seguenti terapie è accettabile.

    • Terapia ormonale con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per il cancro alla prostata
    • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
    • La situazione in cui un'agenzia di regolamentazione autorizza un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) approvato dall'agenzia di regolamentazione è il caso in cui la TKI viene somministrata prima di un periodo di almeno 7 giorni a partire dal giorno 1 del primo ciclo dello studio. Le scansioni di riferimento devono essere ottenuti dopo l'interruzione di precedenti TKI e devono essere soddisfatti i criteri di registrazione relativi agli eventi avversi correlati a precedenti terapie antitumorali.
    • La situazione in cui è consentita la terapia a base di erbe è quando la medicina a base di erbe è stata somministrata almeno una settimana prima del giorno 1 del ciclo 1.
13. Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che deve essere completato entro 4 settimane della prima dose del trattamento in studio.
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
15. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

16. - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

17. I farmaci proibiti durante l'uso di vactosertib sono i seguenti (fare riferimento all'Appendice E);

    • L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazolo non è consentito nello studio (l'uso di farmaci tropicali come la crema di ketoconazolo al 2%, può essere consentito quando discusso con lo Sponsor).
    • L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni, non è consentito nello studio.
    • Sostanze con un intervallo terapeutico sensibile o ristretto di CYP inclusi ma non limitati a: efavirenz, teofillina, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina
    • Nello studio non è consentito l'uso di droghe esclusivamente o principalmente eliminate dall'UGT1A1. Esperienza di studio clinico precedente/concorrente
18. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 30 giorni
19. Precedente assegnazione IP nel presente studio
20. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, escluso uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico Altre esclusioni
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab o vactosertib, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
22. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

23. Per lo studio di ricerca genetica, sono esclusi i seguenti;

    • Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
    • Trasfusione di sangue intero non depletato di leucociti entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico