Phase 1b/2a, offene Studie mit Vactosertib in Kombination mit Durvalumab bei fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Alter ≥ 19 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei der Registrierung
4. Histologische oder zytologische Bestätigung eines fortgeschrittenen NSCLC, das nach einer platinbasierten Chemotherapie fortschritt.
5. Wenn eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 vorliegt, die vom Prüfer beim Screening identifiziert wurde, und es mindestens eine nicht bestrahlte Läsion gibt, die für die Auswahl als Zielläsion gemäß RECIST 1.1 geeignet ist, bei einem bildgebenden Test, einer Tumorbeurteilung durch Computertomographie (CT) oder Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis muss eine Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden.
6. Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand-2- (Anti-PD-L2)-Antikörper, ausgenommen Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs für Behandlungszwecke.

7. In der Dosiseskalationsphase werden 6 DLT-auswertbare Patienten, deren Tumorzell-PD-L1-Expression weniger als 25 % beträgt, in jede Kohorte aufgenommen. In der Phase der Dosiserweiterung werden 45 Patienten mit bestätigtem PD-L1-positivem NSCLC unter Verwendung des Ventana SP263 IHC-Tests aufgenommen

   • Auswertung in neu erworbenem Tumorgewebe (bevorzugt) oder Archivgewebe (≤3 Jahre alt).
   • Wenn der PD-L1-Status des Patienten bereits mit dem Ventana SP263 Assay bewertet wurde, kann dieses Testergebnis zur Beurteilung der Eignung für die Aufnahme verwendet werden.
   • Hinweis: Eine positive PD-L1-Probe wird mit einem definierten Cut-Off gemessen, der auf ≥1 % der Tumorzellen mit Membranfärbung beliebiger Intensität für PD-L1 basiert.
8. Alle Patienten müssen in der Lage sein, vor dem Screening eine verfügbare Tumorprobe vorzulegen, die innerhalb von ≤3 Jahren nach der letzten Krebstherapie entnommen wurde. Mindestens 25 Patienten, die in die Dosiserweiterungsphase aufgenommen werden, müssen in der Lage sein, eine neu erworbene Tumorbiopsie vorzulegen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis entnommen wurde. Tumorläsionen, die für neu erworbene Biopsien verwendet werden, sollten keine Zielläsionen sein, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen, die für eine Biopsie geeignet sind, und es ist nur eine Kernnadelbiopsie (nicht exzisions-/inzisional) erlaubt, wenn Biopsien an Zielläsionen durchgeführt werden, da keine anderen Läsionen vorhanden sind für Biopsie geeignet. Bei Patienten mit nur einer Zielläsion sollte vor dem bildgebenden Verfahren eine Biopsie zur Beurteilung des Ausgangstumors mit einem Intervall von mindestens 2 Wochen nach der Biopsie durchgeführt werden. Proben mit begrenztem Tumorgehalt und Feinnadel-Aspiratproben sind nicht akzeptabel. Proben von metastatischen Knochenläsionen sind typischerweise nicht akzeptabel, es sei denn, es gibt eine signifikante Weichteilkomponente. Die Tumorprobenmenge sollte so ausreichend wie möglich sein, um explorative Biomarkeranalysen zu ermöglichen, und wird in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blöcken bevorzugt. Eine zusätzliche nachfolgende Tumorbiopsie wird an C2D3~6 oder C2D10~13 nur bei Patienten durchgeführt, die eine neu erworbene Tumorbiopsie vorlegen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis entnommen wurde. Die gleiche Tumorläsion sollte nach Möglichkeit zu allen Zeitpunkten biopsiert werden, um eine Einführung von Heterogenität in Bezug auf die Stelle des Tumors oder der Metastasierung zu vermeiden.

9. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109 /L
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normgrenze (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, denen die Aufnahme in Absprache mit ihrem Arzt gestattet wird.
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤5 × ULN
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
10. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
11. Körpergewicht > 30 kg
12. Männlich und/oder weiblich

Ausschlusskriterien:

1. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

2. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III/IV), unkontrollierte Hypertonie (≥150/90 mmHg), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ( ≤ 6 Monate vor dem Screening), eine behandlungsbedürftige klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, das Risiko erheblich erhöhen UE oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

4. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

   • Bösartige Tumore mit geringem Rezidivrisiko, behandelt mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
5. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
6. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
7. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (Test auf HBV-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positiv HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und HBsAg-negativ) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur mit negativer HCV-RNA, gemessen durch Polymerase-Kettenreaktion, in Frage.

8. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Labortestergebnissen, die mit den Einschlusskriterien übereinstimmen

   • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen erwartet wird, dass sie sich durch die Studienbehandlung nicht verschlimmern, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt aufgenommen werden.
9. Im Fall von Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression sollten sich Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening vor Studienbeginn einer Gehirn-MRT (bevorzugt) oder einer CT-Untersuchung mit IV-Kontrastmittel unterziehen. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst. Hinweis: Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen eine röntgenologische Stabilität, definiert als 2 Bildgebungsergebnisse des Gehirns, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen erhalten werden. Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder dessen sein Äquivalent für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung.
10. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen
11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder die Hilfsstoffe der Studienmedikamente Vorherige/begleitende Therapie

12. Verabreichung der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation oder monoklonale Antikörper) ≤ 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Medikamentenverabreichungsplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie vom Sponsor und dem Prüfarzt vereinbart. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Therapien ist akzeptabel.

    • Hormontherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten bei Prostatakrebs
    • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    • Die Situation, in der eine Aufsichtsbehörde einen von der Aufsichtsbehörde zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) zulässt, ist der Fall, in dem TKI vor einem Zeitraum von mindestens 7 Tagen verabreicht wird, der am Tag 1 des ersten Zyklus der Studie beginnt. Baseline-Scans müssen durchgeführt werden nach Absetzen vorheriger TKI erhalten werden, und die Registrierungskriterien in Bezug auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien müssen erfüllt sein.
    • Die Situation, in der eine Kräutertherapie erlaubt ist, ist, wenn das Kräuterarzneimittel mindestens eine Woche vor Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht wurde.
13. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
15. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

16. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

17. Die verbotenen Medikamente bei der Anwendung von Vactosertib sind folgende (siehe Anhang E);

    • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Voriconazol, ist in der Studie nicht erlaubt (Die Anwendung von Tropenmedikamenten wie 2 % Ketoconazol-Creme kann erlaubt sein, wenn mit dem Sponsor besprochen).
    • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut, ist in der Studie nicht erlaubt.
    • Substanzen mit einem empfindlichen oder engen therapeutischen Bereich von CYP, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Efavirenz, Theophyllin, Darunavir, Dasatinib, Everylimus, Lopinavir, Midazolam, Sirolimus, Ticagrella, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin
    • Die Verwendung von Arzneimitteln, die ausschließlich oder hauptsächlich durch UGT1A1 entfernt werden, ist in der Studie nicht erlaubt. Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem in den letzten 30 Tagen verabreichten Prüfpräparat
19. Frühere IP-Zuordnung in der vorliegenden Studie
20. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, ausgenommen eine klinische Beobachtungsstudie (nicht interventionell) oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie Andere Ausschlüsse
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab oder Vactosertib, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
22. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass er die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen erfüllt.

23. Für genetische Forschungsstudien sind die folgenden ausgeschlossen;

    • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
    • Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach Entnahme der genetischen Probe