Fázis 1b/2a, Nyílt vizsgálat a Vactosertibről Durvalumabbal kombinálva fejlett NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. Életkor ≥19 év a szűrés időpontjában
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1 a beiratkozáskor
4. Előrehaladott NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítése, amely előrehaladott platina alapú kemoterápia után.
5. Ha van a vizsgáló által a szűréskor azonosított RECIST 1.1 alapján mérhető betegség, és van legalább egy nem besugárzott elváltozás, amely alkalmas a RECIST 1.1 szerinti célelváltozásként való kiválasztásra a képalkotó vizsgálaton, a daganatfelmérésen számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton, ill. mágneses rezonancia képalkotást (MRI) kell végezni az első adag beadását megelőző 28 napon belül.
6. Nincs előzetes immunmediált terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-programozott sejthalál ligand 2 (anti-PD-L2) antitestek, kivéve terápiás rákellenes vakcinák kezelési célokra.

7. A dózisemelési fázisban 6 DLT értékelhető beteget vonnak be minden kohorszba, akiknek a tumorsejt PD-L1 expressziója kevesebb, mint 25%. A dózisnövelési fázisban 45 beteget vonnak be, akiknél a Ventana SP263 IHC assay segítségével igazolták a PD-L1-pozitív NSCLC-t.

   • Értékelés újonnan szerzett tumorszövetben (előnyös) vagy archív szövetben (≤3 éves).
   • Ha a páciens PD-L1 státuszát már értékelték a Ventana SP263 assay segítségével, akkor ez a vizsgálati eredmény felhasználható a felvételre való alkalmasság értékelésére.
   • Megjegyzés: A pozitív PD-L1 mintát a tumorsejtek ≥1%-án alapuló meghatározott határérték segítségével mérik, tetszőleges intenzitású membránfestéssel a PD-L1-re.
8. Minden betegnek képesnek kell lennie arra, hogy rendelkezésre álló tumormintát gyűjtsön a szűrést megelőző utolsó rákellenes terápia után ≤3 éven belül. Legalább 25, a dóziskiterjesztési fázisba bevont betegnek képesnek kell lennie az újonnan szerzett tumor biopsziájára az első adagolást megelőző 6 hónapon belül. Az újonnan szerzett biopsziákhoz használt daganatos elváltozások nem lehetnek célléziók, kivéve, ha nincs más, biopsziára alkalmas lézió, és csak a mag tű (nem kimetsző/metsző) biopszia megengedett, ha a biopsziát célléziókon végzik, mivel nincs más elváltozás. biopsziára alkalmas. Azoknál a betegeknél, akiknél csak egy céllézió van, biopsziát kell végezni a tumor kiindulási állapotának értékeléséhez a képalkotó vizsgálat előtt, a biopszia után legalább 2 héttel. A korlátozott tumortartalmú minták és a finom tűs aspirátum minták nem fogadhatók el. A metasztatikus csontsérülésekből származó minták általában elfogadhatatlanok, kivéve, ha jelentős lágyrész-komponensről van szó. A tumorminta mennyiségének a lehető legnagyobbnak kell lennie ahhoz, hogy lehetővé tegye a feltáró biomarker analízist, és a formalinnal fixált paraffinba ágyazott blokkokban előnyös. A C2D3~6 vagy C2D10~13 esetében csak azoknál a betegeknél végeznek további tumorbiopsziát, akiknél az első adagolást megelőző 6 hónapon belül újonnan szerzett tumorbiopsziát vettek fel. Ugyanabból a tumorlézióból kell minden időpontban biopsziát venni, ha lehetséges, hogy elkerüljük a daganat vagy a metasztázis helyével kapcsolatos heterogenitást.

9. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Thrombocytaszám ≥75 × 109/L
   • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre, akiket orvosukkal egyeztetve vehetnek fel.
   • ALT és AST ≤2,5 × ULN; májmetasztázisos betegeknél az ALT és AST ≤5 × ULN
   • Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc, Cockcroft-Gault módszerrel meghatározva (tényleges testsúly alapján)
10. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie
11. Testtömeg >30 kg
12. Férfi és/vagy nőstény

Kizárási kritériumok:

1. Allogén szervátültetés története.

2. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
   • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal történt egyeztetés után
   • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
3. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] III/IV. osztály), nem kontrollált magas vérnyomást (≥150/90 Hgmm), instabil angina pectorist, szívinfarktust ≤ 6 hónappal a szűrés előtt), klinikailag jelentős szívbillentyű kezelést igénylő szívritmuszavar, kontrollálatlan szívritmuszavar, intersticiális tüdőbetegség, súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek hasmenéssel járnak, vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelmények teljesítését, jelentősen növeli a szívritmuszavar kialakulásának kockázatát. nemkívánatos események, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését

4. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

   • Alacsony kiújulási kockázatú rosszindulatú daganatok, amelyeket gyógyító szándékkal kezeltek, és nem ismert aktív betegség ≥5 évvel az IP első adagja előtt Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
   • Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül
5. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
6. Aktív primer immunhiány anamnézisében
7. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiás leleteket, valamint a tuberkulózis vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (HBV felszíni antigén [HBsAg] teszt pozitív), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív) HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a definíció szerint hepatitis B-magantitest (anti-HBc) és HBsAg-negatív) jelentkezik. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak polimeráz láncreakcióval mért negatív HCV RNS esetén jogosultak.

8. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a laboratóriumi vizsgálatok eredményei, amelyek egybeesnek a felvételi kritériumokkal

   • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
   • Azok a visszafordíthatatlan toxicitásban szenvedő betegek, akiknél várhatóan nem súlyosbodik a vizsgálati kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
9. Agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió esetén a szűréskor agyi metasztázisgyanús betegeknek agyi MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük IV kontrasztanyag felhasználásával a vizsgálatba való belépés előtt. Az agyi áttétek nem kerülnek rögzítésre RECIST céllézióként az alapvonalon. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek agyi áttétjeit kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiás stabilitást mutatnak, amelyet két agyi képalkotó eredményként határoznak meg, mindkettőt az agyi áttétek kezelését követően kapják meg. Ezeket a képalkotó vizsgálatokat legalább 4 hét különbséggel kell elkészíteni, és nem mutatnak koponyán belüli progressziót. Ezen túlmenően minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi áttétek, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, meg kell oldódnia vagy stabilnak kell lennie szteroidok alkalmazása nélkül, vagy stabilnak kell lennie ≤10 mg/nap prednizon vagy annak szteroid dózisa mellett. egyenértékű legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt.
10. A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) ≥450 ms férfiaknál és ≥470 ms nőknél
11. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer segédanyagaival szemben Előzetes/egyidejű kezelés

12. A rákellenes terápia utolsó adagjának beadása (kemoterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció vagy monoklonális antitestek) ≤ 3 héttel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt. Ha a gyógyszer beadási ütemezése vagy egy szer PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosódási idő, hosszabb kimosási időszakra lesz szükség, a Szponzor és a Vizsgáló megállapodása szerint. A következő terápiák egyidejű alkalmazása elfogadható.

    • Hormonális terápia gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistákkal vagy antagonistákkal a prosztatarákban
    • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
    • Az a helyzet, amikor a szabályozó ügynökség engedélyezi a szabályozó hivatal által jóváhagyott tirozin-kináz-gátló (TKI) használatát, abban az esetben történik, ha a TKI-t a vizsgálat első ciklusának 1. napjától kezdődő legalább 7 napos időszak előtt kell beadni. a korábbi TKI-k abbahagyása után szerezhető be, és teljesíteni kell a korábbi rákellenes terápiákkal kapcsolatos nemkívánatos eseményekre vonatkozó regisztrációs kritériumokat.
    • A gyógynövényterápia akkor megengedett, ha a gyógynövénykészítményt az 1. ciklus 1. napja előtt legalább egy héttel beadták.
13. A vizsgálati kezelés első dózisát követő 1 héten belül palliációs célú korlátozott sugárzónás sugárterápia, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő több mint 30%-át érintik, vagy széles sugárteret kapnak, amelyet 4 héten belül be kell fejezni. a vizsgálati kezelés első adagja.
14. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
15. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.

16. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)

17. A vactosertib alkalmazása során tiltott gyógyszerek a következők (lásd az E mellékletet);

    • Erős CYP3A4-inhibitorok, többek között, de nem kizárólagosan a grapefruitlé, az itrakonazol, a ketokonazol, a lopinavir/ritonavir, a mibefradil, a vorikonazol egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálatban (a trópusi gyógyszerek, például a 2%-os ketokonazol krém használata megengedett, ha megbeszéltük a szponzorral).
    • Erős CYP3A4 induktorok, köztük, de nem kizárólagosan a fenitoin, a rifampin és az orbáncfű egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálatban.
    • A CYP érzékeny vagy szűk terápiás tartományával rendelkező anyagok, beleértve, de nem kizárólagosan: efavirenz, teofillin, darunavir, dazatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, szirolimusz, ticagrella, asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, szirolimusz, taadkrotamin
    • A vizsgálatban nem engedélyezett a kizárólag vagy főleg az UGT1A1 által eltávolított kábítószer-használat. Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat
18. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 30 napban beadott vizsgálati készítménnyel
19. Korábbi IP-hozzárendelés ebben a tanulmányban
20. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve a megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatot vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszaka alatt Egyéb kizárások
21. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab vagy vactosertib utolsó adagja után 90 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
22. A vizsgáló döntése, miszerint a páciens nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.

23. A genetikai kutatások esetében a következők kizártak;

    • Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció
    • Nem leukocita kimerült teljes vérátömlesztés a genetikai mintavételt követő 120 napon belül