Fase 1b/2a, åpen studie av Vactosertib i kombinasjon med Durvalumab ved avansert NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Alder ≥19 år på tidspunktet for screening
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 ved påmelding
4. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av avansert NSCLC som progredierte etter platinabasert kjemoterapi.
5. Hvis det er målbar sykdom basert på RECIST 1.1 identifisert av etterforskeren ved screening og det er minst én ikke-bestrålt lesjon som er egnet for seleksjon som mållesjon i henhold til RECIST 1.1 på bildediagnostisk test, tumorvurdering ved computertomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI) må utføres innen 28 dager før første dose.
6. Ingen tidligere eksponering for immun-mediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og antiprogrammert celledødsligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, unntatt terapeutiske vaksiner mot kreft for behandlingsformål.

7. I doseeskaleringsfasen vil 6 DLT-evaluerbare pasienter hvis tumorcelle-PD-L1-ekspresjon er mindre enn 25 %, bli registrert i hver kohort. I doseutvidelsesfasen vil 45 pasienter med bekreftet PD-L1-positiv NSCLC ved bruk av Ventana SP263 IHC-analysen bli registrert

   • Evaluering i nyervervet tumorvev (foretrukket) eller arkivvev (≤3 år gammelt).
   • Hvis pasientens PD-L1-status allerede er vurdert ved bruk av Ventana SP263-analyse, kan dette testresultatet brukes til å vurdere kvalifisering for registrering.
   • Merk: En positiv PD-L1-prøve måles ved å bruke en definert grenseverdi basert på ≥1 % av tumorceller med membranfarging av enhver intensitet for PD-L1.
8. Alle pasienter må kunne gi en tilgjengelig tumorprøve samlet innen ≤3 år etter siste kreftbehandling før screening. Minst 25 pasienter innrullert i doseutvidelsesfasen må kunne gi nyervervet tumorbiopsi tatt innen 6 måneder før første dosering. Tumorlesjoner brukt til nyervervede biopsier bør ikke være mållesjoner, med mindre det ikke finnes andre lesjoner som er egnet for biopsi, og bare en kjernenål (ikke excisional/incisional) biopsi er tillatt når biopsier utføres på mållesjoner, da det ikke er andre lesjoner. egnet for biopsi. Hos pasienter med bare én mållesjon, bør biopsi for baseline tumorevaluering utføres før avbildningstesten med et intervall på minst 2 uker etter biopsi. Prøver med begrenset tumorinnhold og finnålsaspiratprøver er ikke akseptable. Prøver fra metastatiske benlesjoner er vanligvis uakseptable med mindre det er en betydelig bløtvevskomponent. Svulstprøvemengden bør være så tilstrekkelig som mulig for å tillate eksplorative biomarkøranalyser og foretrekkes i formalinfikserte parafininnstøpte blokker. En ytterligere påfølgende tumorbiopsi vil kun utføres på C2D3~6 eller C2D10~13 hos pasienter som gir nyervervet tumorbiopsi tatt innen 6 måneder før første dosering. Den samme tumorlesjonen bør biopsieres på alle tidspunkter, hvis det er mulig, for å unngå introduksjon av heterogenitet relatert til stedet for tumor eller metastase.

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Blodplateantall ≥75 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som vil få opptak i samråd med sin lege.
   • ALT og AST ≤2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance (CL) >40 ml/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt)
10. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
11. Kroppsvekt >30 kg
12. Mann og/eller kvinne

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om allogen organtransplantasjon.

2. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
3. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III/IV), ukontrollert hypertensjon (≥150/90 mmHg), ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt ( ≤ 6 måneder før screening), klinisk signifikant hjerteklaff som krever behandling, ukontrollert hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravet for å øke risikoen betydelig. AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

4. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

   • Malignitetssvulster med lav risiko for tilbakefall behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
5. Historie med leptomeningeal karsinomatose
6. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
7. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (HBV overflateantigen [HBsAg] test positiv), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positivt) HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativ for HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert med negativ HCV RNA målt ved polymerasekjedereaksjon.

8. Eventuell uavklart toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorietestresultatene som sammenfaller med inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som forventes ikke å bli forverret av studiebehandling kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
9. Ved hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon, bør pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening gjennomgå en hjerne-MR (foretrukket) eller CT-test med IV-kontrastmiddel før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline. Merk: Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet, kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet definert som 2 hjerneavbildningsresultater, som begge oppnås etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst 4 ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon. I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag av prednison eller dets tilsvarende i minst 14 dager før behandlingsstart.
10. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos menn og ≥470 ms hos kvinner
11. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller hjelpestoffene i studien Tidligere/samtidig behandling

12. Administrering av siste dose kreftbehandling (kjemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering eller monoklonale antistoffer) ≤ 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted på grunn av medisinadministrasjonsplanen eller PK-egenskapene til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom sponsor og etterforsker. Samtidig bruk av følgende terapier er akseptabelt.

    • Hormonbehandling med gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister eller antagonister for prostatakreft
    • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
    • Situasjonen der et tilsynsorgan tillater en godkjent tyrosinkinasehemmer (TKI), er tilfellet der TKI administreres før en periode på minst 7 dager som begynner på dag 1 av den første syklusen av forsøket. Grunnlinjeskanning må oppnås etter seponering av tidligere TKI-er, og registreringskriterier knyttet til uønskede hendelser relatert til tidligere kreftbehandlinger må oppfylles.
    • Situasjonen der urteterapi er tillatt er når urtemedisinen har blitt administrert minst en uke før dag 1 av syklus 1.
13. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiebehandling, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt som må fullføres innen 4 uker av den første dosen av studiebehandlingen.
14. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
15. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av studiemedikamenter. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

17. De forbudte medisinene ved bruk av vactosertib er følgende (se vedlegg E);

    • Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, inkludert men ikke begrenset til grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol er ikke tillatt i studien (bruk av tropiske legemidler som 2 % ketokonazolkrem, kan tillates når diskutert med sponsoren).
    • Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer, inkludert, men ikke begrenset til, fenytoin, rifampin og johannesurt, er ikke tillatt i studien.
    • Stoffer med et sensitivt eller snevert terapeutisk spektrum av CYP, inkludert, men ikke begrenset til: efavirenz, teofyllin, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotfen, siklomineroli, taadliminer,
    • Legemiddelbruk utelukkende eller hovedsakelig fjernet av UGT1A1 er ikke tillatt i studien. Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring
18. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 30 dagene
19. Tidligere IP-oppgave i denne studien
20. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, unntatt en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie Andre ekskluderinger
21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab eller vactosertib, avhengig av hva som er lengst.
22. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig å overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

23. For genetiske forskningsstudier er følgende ekskludert;

    • Tidligere allogen benmargstransplantasjon
    • Ikke-leukocytt-utarmet fullblodtransfusjon innen 120 dager etter innsamling av genetisk prøve