Fáze 1b/2a, otevřená studie Vactosertibu v kombinaci s Durvalumabem u pokročilého NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Věk ≥19 let v době screeningu
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu
4. Histologické nebo cytologické potvrzení pokročilého NSCLC, který progredoval po chemoterapii na bázi platiny.
5. Pokud je zkoušejícím při screeningu identifikováno měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 a existuje alespoň jedna neozářená léze vhodná pro výběr jako cílová léze podle RECIST 1.1 na zobrazovacím testu, hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) popř. zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před první dávkou.
6. Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii včetně, ale bez omezení na, jiných protilátek proti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a proti ligandu 2 proti programované buněčné smrti (anti-PD-L2), s výjimkou protilátek terapeutické protirakovinné vakcíny pro léčebné účely.

7. Ve fázi eskalace dávky bude do každé kohorty zařazeno 6 pacientů hodnotitelných DLT, jejichž exprese PD-L1 nádorových buněk je nižší než 25 %. Ve fázi expanze dávky bude zařazeno 45 pacientů s potvrzeným PD-L1-pozitivním NSCLC pomocí testu Ventana SP263 IHC

   • Hodnocení v nově získané nádorové tkáni (preferováno) nebo archivní tkáni (≤3 roky staré).
   • Pokud již byl stav PD-L1 pacienta vyhodnocen pomocí testu Ventana SP263, lze tento výsledek testu použít k posouzení způsobilosti pro zařazení.
   • Poznámka: Pozitivní vzorek PD-L1 se měří pomocí definovaného limitu založeného na ≥1 % nádorových buněk s membránovým barvením jakékoli intenzity pro PD-L1.
8. Všichni pacienti musí být schopni poskytnout dostupný vzorek nádoru odebraný do ≤ 3 let po poslední protinádorové léčbě před screeningem. Nejméně 25 pacientů zařazených do fáze expanze dávky musí být schopno poskytnout biopsii nově získaného nádoru odebranou během 6 měsíců před první dávkou. Nádorové léze použité pro nově získané biopsie by neměly být cílovými lézemi, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii, a pokud se biopsie provádějí na cílových lézích, je povolena pouze biopsie jádrovou jehlou (nikoli excizní/incizní), protože neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii. U pacientů s pouze jednou cílovou lézí by měla být před zobrazovacím testem provedena biopsie pro základní hodnocení nádoru v intervalu alespoň 2 týdnů po biopsii. Vzorky s omezeným obsahem nádoru a vzorky aspirátu jemnou jehlou nejsou přijatelné. Vzorky z metastatických kostních lézí jsou typicky nepřijatelné, pokud neobsahují významnou složku měkkých tkání. Množství vzorku nádoru by mělo být co největší, aby umožnilo průzkumné analýzy biomarkerů a je preferováno ve formalínem fixovaných parafínových blocích. Další následná biopsie nádoru bude provedena na C2D3~6 nebo C2D10~13 pouze u pacientů, kteří provedou biopsii nově získaného nádoru odebranou během 6 měsíců před první dávkou. Stejná nádorová léze by měla být biopsie provedena ve všech časových bodech, pokud je to možné, aby se zabránilo zavedení heterogenity související s místem nádoru nebo metastázy.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109 /l
   • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude zápis povolen po konzultaci se svým lékařem.
   • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min, jak určil Cockcroft-Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti)
10. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
11. Tělesná hmotnost >30 kg
12. Muž a/nebo žena

Kritéria vyloučení:

1. Historie alogenní transplantace orgánů.

2. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
3. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III/IV), nekontrolovaná hypertenze (≥150/90 mmHg), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu ( ≤ 6 měsíců před screeningem), klinicky významná srdeční valvulopatie vyžadující léčbu, nekontrolovaná srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožují schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

4. Anamnéza jiné primární malignity kromě

   • Maligní nádory s nízkým rizikem recidivy léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
5. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
6. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
7. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (test na povrchový antigen HBV [HBsAg] pozitivní), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativní na HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze s negativní HCV RNA měřenou polymerázovou řetězovou reakcí.

8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a výsledků laboratorních testů, které se shodují s kritérii pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se předpokládá, že nebudou exacerbací studovanou léčbou, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.
9. V případě mozkových metastáz nebo komprese míchy by pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu měli před vstupem do studie podstoupit vyšetření MRI mozku (preferováno) nebo CT s použitím intravenózní kontrastní látky. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST. Poznámka: Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu definovanou jako 2 výsledky zobrazení mozku, přičemž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací snímky by měly být prováděny s odstupem alespoň 4 týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese. Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalent po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby.
10. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen
11. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo pomocné látky studovaného léčiva Předchozí/souběžná léčba

12. Podávání poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, biologická léčba, nádorová embolizace nebo monoklonální protilátky) ≤ 3 týdny před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymývání kvůli schématu podávání léků nebo PK vlastnostem látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak bylo dohodnuto sponzorem a zkoušejícím. Současné užívání následujících terapií je přijatelné.

    • Hormonální terapie s agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) pro rakovinu prostaty
    • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    • Situace, kdy regulační agentura povolí regulační agenturou schválený inhibitor tyrosinkinázy (TKI), je případ, kdy je TKI podáván před obdobím alespoň 7 dnů počínaje dnem 1 prvního cyklu studie. Základní skeny musí získat po vysazení předchozích TKI a musí být splněna registrační kritéria týkající se nežádoucích účinků souvisejících s předchozí protinádorovou terapií.
    • Situace, kdy je bylinná terapie povolena, je, když byl bylinný lék podán alespoň jeden týden před 1. dnem cyklu 1.
13. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do 4 týdnů první dávky studijní léčby.
14. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
15. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studovaných léčiv. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

17. Zakázané léky při používání vactosertibu jsou následující (viz Příloha E);

    • Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4, včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, vorikonazolu není ve studii povoleno (Použití tropických léků, jako je 2% ketokonazolový krém, může být povoleno, pokud projednáno se sponzorem).
    • Současné užívání silných induktorů CYP3A4, včetně mimo jiné fenytoinu, rifampinu a třezalky tečkované, není ve studii povoleno.
    • Látky s citlivým nebo úzkým terapeutickým rozsahem CYP, včetně mimo jiné: efavirenz, theofylin, darunavir, dasatinib, everylimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrella, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus,
    • Užívání drog výhradně nebo převážně odstraněných UGT1A1 není ve studii povoleno. Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie
18. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 30 dnech
19. Předchozí přidělení IP v této studii
20. Současné zařazení do jiné klinické studie s výjimkou observační (neintervenční) klinické studie nebo během období sledování intervenční studie Jiné vyloučení
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu nebo vaktosertibu, podle toho, co je delší.
22. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.

23. Pro studii genetického výzkumu jsou vyloučeny následující;

    • Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
    • Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od odběru genetického vzorku