IDH2 変異骨髄異形成症候群患者における IDH2 (AG 221) 阻害剤
IDH2変異骨髄異形成症候群患者におけるIDH2(AG-221)阻害剤の単群第II相多施設研究
調査の概要
詳細な説明
骨髄異形成症候群 (MDS) は、血球減少症、特に貧血につながる無効な造血を特徴とするクローン性造血幹細胞障害であり、急性骨髄芽球性白血病 (AML) に進行することがよくあります。 AML への進行および生存に関する MDS の主な予後因子には、血球減少症、骨髄芽球の割合、および骨髄の細胞遺伝学的異常の数と重要性が含まれます。 これらの要因は、国際予後スコアリング システム (IPSS) で組み合わされ、AML への進行と生存のリスクが大幅に異なる 4 つのサブグループ (低、中 1 (int 1)、中 2 (int 2)、高) を区別します。 低および int 1 サブグループは、多くの場合、「良好」または低リスク MDS としてグループ化され、int 2 および高サブグループは、「好ましくない」または高リスク MDS としてグループ化されます。
一方、アザシチジンに反応する患者は 50 ~ 60% にすぎず、ほとんどの反応者は 12 ~ 15 か月以内に再発し、これらの患者の生存期間の中央値は約 6 か月に過ぎません。 その結果、アザシチジンまたはデシタビンに反応せず、現在確立された治療法がない患者に対する新しい治療法が必要とされています。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ 1 および 2 (IDH1 および IDH2) は、イソクエン酸を α-ケトグルタル酸に変換する重要な代謝酵素です。 IDH1/2 変異は、低悪性度神経膠腫および続発性神経膠芽腫、軟骨肉腫、肝内胆汁および血液血管肉腫 c 悪性腫瘍を含む、がんの異なるサブセットを定義します。 IDH1/2 の体細胞点変異は、がん細胞に機能獲得をもたらし、その結果、代謝拮抗物質である D-2-ヒドロキシグルタル酸 (D-2HG) が過剰に蓄積および分泌されます。 D-2HG の過剰生産は、細胞の代謝とエピジェネティックな調節を妨げ、発癌に寄与します。 実際、高レベルの D-2HG は、ヒストンおよび DNA デメチラーゼを含む α-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼを阻害し、ヒストンおよび DNA の過剰メチル化を引き起こし、最終的に細胞分化をブロックします。
前臨床研究では、IDH1/2 変異酵素の阻害が細胞内 D-2-ヒドロキシグルタル酸 (D-2HG) レベルを低下させ、エピジェネティックな調節不全を逆転させ、分化ブロックを解除することが実証されています。
IDH2 変異酵素の選択的阻害剤である AG-221 全体として、骨髄性悪性腫瘍では、AG221 は主に一般に重度の前治療を受けた AML で使用されており、IDH 1 および IDH2 変異をそれぞれ有する患者で約 40% の反応が見られ、反応の中央値は中央値です。 CRまたはPRが達成された1年を超える期間。
これらの結果に基づいて、研究者らは、IDH2 阻害剤 (AG 221) が IDH2 変異陽性の骨髄異形成症候群患者の有効な治療オプションである可能性があるという仮説を立てています。
AG 221 の有効性は、IDH-1 変異を有する MDS 患者の 3 つの異なるグループで研究されます。
- コホートA:高リスクMDS(IPSS int-2、高)で、少なくとも6サイクルのアザシチジンの後に反応(CR、PR、HIを伴う安定した疾患)がないか、または反応後に再発したが明らかな進行がない(少なくとも骨髄の倍増によって定義される)芽球、アザシチジン前骨髄との比較、または芽球の 30% を超える AML 進行による)
- コホート B: 未治療の高リスク MDS (IPSS int-2、高) で、生命を脅かす血球減少がない (すなわち、赤血球 (ANC) < 500/mm3 または最近の重度の感染症および/または血小板が 30,000/mm3 未満で、出血症状がない)。 反応がない場合、AG-221の3サイクル後にアザシチジンが追加されます
- コホートC:赤血球造血刺激剤に対する抵抗性(一次または二次抵抗性)の貧血を伴うリスクの低いMDS
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Lamya Ait Si Selmi, MS
- 電話番号:33171207055
- メール:lamya.aitsiselmi-ext@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Fatiha Chermat, Director
- 電話番号:33171207059
- メール:fatiha.chermat-ext@aphp.fr
研究場所
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Angers、フランス、49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
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Argenteuil、フランス、95107
- centre hospitalier Victor Dupouy
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Bayonne、フランス、64109
- CH de la Côte Basque
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Bordeaux、フランス、33604
- CHU de Bordeaux
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Caen、フランス、14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
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Créteil、フランス、94010
- Hopital Henri Mondor
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Grenoble、フランス、38043
- Chu de Grenoble
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Le Mans、フランス、72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
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Lyon、フランス、69495
- CH lyon
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Marseille、フランス、13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
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Montpellier、フランス、34295
- CHU Montpellier St Eloi
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Mulhouse、フランス、68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
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Nantes、フランス、44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
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Nice、フランス、06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
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Nîmes、フランス、30029
- CHU de NIMES
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Paris、フランス、75571
- Hopital Saint Antoine
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Paris、フランス、75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
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Rouen、フランス、76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
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Saint-Priest-en-Jarez、フランス、42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
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Toulouse、フランス、31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
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Tours、フランス、37044
- CHU de Tours
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LE Chesnay
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Versailles、LE Chesnay、フランス、78157
- Hôpital André Mignot
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
研究に参加するには、患者は以下の基準をすべて満たす必要があります。
- 骨髄(BM)芽球の29%までの非増殖性AMLを含む、世界保健機関(WHO)分類による骨髄異形成症候群
- 18歳以上
次のいずれかのカテゴリに属します。
- 高リスク MDS (IPSS int-2、高) アザシチジンに反応せず (完全反応 (CR)、部分反応 (PR)、HI を伴う安定疾患)、少なくとも 6 サイクル後、または反応後に再発するが明白な進行 (定義アザシチジン投与前の骨髄と比較して、骨髄芽球が少なくとも 2 倍になるか、骨髄芽球が 30% を超えて AML が進行する)
- -未治療の高リスクMDS(IPSS int-2、高)で、絶対好中球数(ANC)を含む生命を脅かす血球減少がない
- -エポエチンアルファ/ベータ(≥60000 U / w)またはダルボポエチン(≥250 ug / w)による以前の治療に対する抵抗性または反応の喪失を伴う低リスクのMDSで、少なくとも12週間投与され、赤血球(RBC)輸血が必要過去 16 週間で少なくとも 2 U/8 週間。
- -治療開始前の血液または骨髄のIDH2変異の存在
- クレアチニンが正常の上限の 1.5 倍未満であることによって定義される正常な腎機能、クレアチニンクリアランス (腎疾患における食事の変更) (MDRD) ≥ 50 mL/分。
- 総ビリルビンおよびトランスアミナーゼが正常の上限の 1.5 倍未満であることによって定義される正常な肝機能。
- 十分な心臓駆出率 (>40%)
- -患者は血小板輸血に抵抗性であることが知られていません。書面によるインフォームドコンセント。
- 患者は同意書を理解し、自発的に署名する必要があります。
- -患者は、研究で概説されているように訪問スケジュールを順守でき、プロトコルの要件に従うことができなければなりません。
- -スクリーニング時のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータス0〜2。
- -出産の可能性のある女性被験者は、治験薬を開始する前に、医学的に監督された妊娠検査を受けることに同意する必要があります。 最初の妊娠検査は、スクリーニング時(最初の治験薬投与の 7 日以内)、および最初の治験薬投与の日に実施され、投与前および 1 日目以降のすべてのサイクルの投与前に陰性が確認されます。
- -生殖能力のある女性被験者は、治療開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 生殖能力のある被験者は、性的に成熟した女性で、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または卵管閉塞を受けていないか、自然に閉経後ではなかった (つまり、月経がまったくない) 少なくとも 24 か月連続した (つまり、連続する 24 か月の任意の時点での月経)。 生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性である生殖能力のある男性とそのパートナーは、インフォームドコンセントを与えた時点から、研究中および120日間、性交を控えるか、2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります女性と男性) AG-221 の最後の投与後。 避妊の非常に効果的な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具として定義されています。
男性患者は:
-治療が中断された場合でも、治療終了後3か月間でも、治療の全期間中に出産の可能性のある女性と性行為に従事する場合、コンドームの使用の必要性に同意します。
治療を開始する前に、精子の保存手順について学ぶことに同意する
除外基準
次の基準のいずれかを満たす患者は、研究に参加する資格がありません。
- 重度の感染症またはその他の制御されていない重度の状態。
- 重大な心疾患 - ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV、または過去 6 か月以内に心筋梗塞を起こしたことがある。
- -成長因子(EPO、G-CSF)による前治療から14日未満。
- -30日以内の治験薬の使用または研究登録前の2週間以内の抗がん療法 ヒドロキシ尿素を除く。 患者は、以前の治療によるすべての急性毒性から回復している必要があります。
- -被験者は、フリデリシア法(QTcF)を使用した心拍数補正QT間隔が470ミリ秒以上、またはQT延長または不整脈イベント(例:心不全、低カリウム血症、長QT間隔症候群の家族歴)のリスクを高めるその他の要因を持っています。 バンドルブランチブロックの設定でQTcF間隔が延長された被験者は、研究に参加できます。
- -活動性のがんまたは試験参加前の1年間のがん(基底細胞がん以外)、または子宮頸部または乳房の上皮内がん。
- -患者は、治験薬の別の治療試験にすでに登録されています。
- -既知のHIV感染または活動性のB型またはC型肝炎。
- 妊娠中または妊娠する可能性のある女性、または現在授乳中の女性。
- -患者がインフォームドコンセントフォームを理解して署名することを妨げる医学的または精神医学的禁忌。
- -同種幹細胞移植の対象となる患者。
- -AG-221またはその賦形剤に対する既知のアレルギー。
- 健康保険制度には加入していません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:AG-221
登録された被験者は、AG-221 - 100 mg の連続 28 日間サイクルを受け取ります。
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登録された被験者は、AG-221 -100 mg の連続 28 日間サイクルを受け取ります。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体的な血液学的反応
時間枠:6ヵ月
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全体的な血液学的反応
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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デュレーションレスポンス
時間枠:3年
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デュレーションレスポンス
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3年
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プログレッション IPSS
時間枠:3年
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プログレッション IPSS
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3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Lionel ADES, Pr、APHP
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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