Inhibiteur IDH2 (AG 221) chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique muté IDH2

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à l'étude :

1. Syndrome myélodysplasique selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) incluant la LMA non proliférative jusqu'à 29 % des blastes de la moelle osseuse (MO)
2. Âge ≥ 18 ans

3. Appartenant à l'une des catégories suivantes :

   1. SMD à haut risque (IPSS int-2, élevé) sans réponse à l'azacitidine (réponse complète (RC), réponse partielle (RP), maladie stable avec IH) après au moins 6 cycles, ou rechute après une réponse mais sans progression manifeste (défini par au moins un doublement des blastes médullaires, par rapport à la moelle osseuse pré-azacitidine, ou une progression de la LAM au-delà de 30 % de blastes)
   2. SMD à haut risque non traité (IPSS int-2, élevé) sans cytopénie menaçant le pronostic vital, y compris le nombre absolu de neutrophiles (ANC)
   3. SMD à faible risque avec résistance ou perte de réponse à un traitement antérieur par époétine alpha/bêta (≥60000 U/w) ou darbopoetin (≥250 ug/w) administré pendant au moins 12 semaines et besoin de transfusion de globules rouges (GR) à moins 2 U/8 semaines au cours des 16 dernières semaines.
4. Présence d'une mutation IDH2 dans le sang ou la moelle avant le début du traitement
5. Fonction rénale normale, définie par une créatinine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale) (MDRD) ≥ 50 mL/min.
6. Fonction hépatique normale, définie par une bilirubine totale et des transaminases inférieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
7. Fraction d'éjection cardiaque adéquate (> 40 %)
8. Le patient n'est pas connu pour être réfractaire aux transfusions de plaquettes. Consentement éclairé écrit.
9. Le patient doit comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement.
10. Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites tel qu'il est décrit dans l'étude et de suivre les exigences du protocole.
11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 au moment du dépistage.
12. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de subir un test de grossesse sous surveillance médicale avant de commencer le médicament à l'étude. Le premier test de grossesse sera effectué lors de la sélection (dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude), et le jour de la première administration du médicament à l'étude et confirmé négatif avant l'administration et le jour 1 avant l'administration de tous les cycles suivants.
13. Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les sujets ayant un potentiel de procréation sont définis comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude et pendant 120 jours ( femmes et hommes) après la dernière dose d'AG-221. Une forme de contraception hautement efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins.

Les patients masculins doivent :

Convenir de la nécessité de l'utilisation d'un préservatif en cas d'activité sexuelle avec une femme en âge de procréer pendant toute la durée du traitement, même en cas d'interruption du traitement et pendant les 3 mois après la fin du traitement.

Accepter de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme avant de commencer le traitement

CRITÈRE D'EXCLUSION

Un patient répondant à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude :

1. Infection grave ou toute autre affection grave non maîtrisée.
2. Maladie cardiaque importante - Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
3. Moins de 14 jours depuis un traitement antérieur avec des facteurs de croissance (EPO, G-CSF).
4. Utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours ou de tout traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée. Le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë de tout traitement antérieur.
5. Le sujet a un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec ou tout autre facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long). Les sujets présentant un intervalle QTcF prolongé dans le cadre d'un bloc de branche peuvent participer à l'étude.
6. Cancer actif ou cancer au cours de l'année précédant l'entrée dans l'essai autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
7. Patient déjà inscrit à un autre essai thérapeutique d'un médicament expérimental.
8. Infection à VIH connue ou hépatite B ou C active.
9. Les femmes qui sont ou pourraient devenir enceintes ou qui allaitent actuellement.
10. Toute contre-indication médicale ou psychiatrique qui empêcherait le patient de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.
11. Patient éligible à une allogreffe de cellules souches.
12. Allergies connues à l'AG-221 ou à l'un de ses excipients.
13. Pas d'affiliation à un système d'assurance maladie.