IDH2 돌연변이 골수이형성 증후군 환자의 IDH2(AG 221) 억제제
IDH2 돌연변이 골수이형성 증후군 환자의 IDH2(AG-221) 억제제에 대한 단일군 II상 다기관 연구
연구 개요
상세 설명
골수이형성 증후군(MDS)은 혈액 혈구 감소증, 특히 빈혈을 유발하고 종종 급성 골수성 백혈병(AML)으로 발전하는 비효율적인 조혈을 특징으로 하는 클론성 조혈 줄기 세포 장애입니다. AML로의 진행 및 생존에 대한 MDS의 주요 예후 인자에는 혈구감소증의 수와 중요성, 골수모세포 백분율 및 골수 세포유전학적 이상이 포함됩니다. 이러한 요인은 AML 및 생존의 위험이 상당히 다른 4개의 하위 그룹을 구별하는 IPSS(International Prognostic Scoring System)에서 결합됩니다(낮음, 중간 1(int 1), 중간 2(int 2), 높음). 낮음 및 int 1 하위 그룹은 종종 "호의적" 또는 위험도가 낮은 MDS로 함께 그룹화되고 int 2 및 높음 하위 그룹은 "비호의적" 또는 위험도가 높은 MDS입니다.
한편, 환자의 50~60%만이 아자시티딘에 반응하고, 대부분의 반응자는 12~15개월 이내에 재발하여 이들 환자의 평균 생존 기간은 약 6개월에 불과합니다. 결과적으로 아자시티딘 또는 데시타빈에 반응하지 않고 현재 확립된 치료법이 없는 환자에 대한 새로운 치료법이 필요합니다.
이소시트레이트 탈수소효소 1 및 2(IDH1 및 IDH2)는 이소시트레이트를 α-케토글루타레이트로 전환시키는 주요 대사 효소입니다. IDH1/2 돌연변이는 저등급 신경아교종 및 이차 교모세포종, 연골육종, 간내 담즙 및 혈액학적 혈관육종 c 악성종양을 포함하는 암의 별개의 서브세트를 정의합니다. IDH1/2의 체세포 점 돌연변이는 암세포에 기능 획득을 부여하여 D-2-하이드록시글루타레이트(D-2-hydroxyglutarate, D-2HG)라는 항대사물질을 엄청나게 초과하여 축적 및 분비하게 합니다. D-2HG의 과잉 생산은 세포 대사 및 후생유전학적 조절을 방해하여 발암에 기여합니다. 실제로 높은 수준의 D-2HG는 히스톤 및 DNA 데메틸라제를 포함한 알파-케토글루타레이트 의존성 디옥시게나제를 억제하여 히스톤 및 DNA 과메틸화를 유발하고 최종적으로 세포 분화를 차단합니다.
전임상 연구는 IDH1/2-돌연변이 효소의 억제가 세포내 D-2-하이드록시글루타레이트(D-2HG) 수준을 감소시키고, 후생 유전적 조절 장애를 역전시키고, 분화 블록을 해제한다는 것을 입증했습니다.
AG-221, IDH2 돌연변이 효소의 선택적 억제제 전반적으로, 골수성 악성종양에서 AG221은 일반적으로 많이 전처리된 AML에 주로 사용되어 왔으며 각각의 IDH 1 및 IDH2 돌연변이를 가진 환자에서 약 40%의 반응을 보였고 반응 중앙값은 CR 또는 PR 달성 시 1년을 초과하는 기간.
이러한 결과를 바탕으로 연구자들은 IDH2 억제제(AG 221)가 IDH2 돌연변이 양성 골수이형성 증후군 환자에게 효과적인 치료 옵션이 될 수 있다는 가설을 세웁니다.
AG 221의 효능은 IDH-1 돌연변이가 있는 MDS 환자의 3가지 다른 그룹에서 연구될 것입니다.
- 코호트 A: 최소 6주기의 아자시티딘 후 반응이 없거나(CR, PR, HI가 있는 안정적인 질병) 또는 반응 후 재발하지만 명백한 진행(골수의 적어도 두 배로 정의됨)이 없는 고위험 MDS(IPSS int-2, 높음) 모세포, 전 아자시티딘 골수와 비교하거나 30% 모세포를 초과하는 AML 진행에 의해)
- 코호트 B: 생명을 위협하는 혈구 감소증(즉, 적혈구(ANC) < 500/mm3 또는 임의의 최근 중증 감염 및/또는 30,000/mm3 미만의 혈소판 및 임의의 출혈 증상) 없이 치료되지 않은 고위험 MDS(IPSS int-2, 높음). Azacitidine은 반응이 없을 때 AG-221의 3주기 후에 추가됩니다.
- 코호트 C: 적혈구 생성 촉진제에 대한 내성(1차 또는 2차 내성)이 있는 빈혈이 있는 저위험 MDS
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
-
Angers, 프랑스, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
-
Argenteuil, 프랑스, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
-
Bayonne, 프랑스, 64109
- CH de la Côte Basque
-
Bordeaux, 프랑스, 33604
- CHU de Bordeaux
-
Caen, 프랑스, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
-
Créteil, 프랑스, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Grenoble, 프랑스, 38043
- CHU de GRENOBLE
-
Le Mans, 프랑스, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
-
Lyon, 프랑스, 69495
- CH lyon
-
Marseille, 프랑스, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
-
Mulhouse, 프랑스, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
-
Nantes, 프랑스, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
-
Nice, 프랑스, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
-
Nîmes, 프랑스, 30029
- CHU de Nîmes
-
Paris, 프랑스, 75571
- Hopital Saint Antoine
-
Paris, 프랑스, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
-
Rouen, 프랑스, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
-
Saint-Priest-en-Jarez, 프랑스, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
-
Toulouse, 프랑스, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
-
Tours, 프랑스, 37044
- CHU de Tours
-
-
LE Chesnay
-
Versailles, LE Chesnay, 프랑스, 78157
- Hôpital André Mignot
-
-
Montpellier
-
Montpellier, Montpellier, 프랑스, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 연구에 참여하기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 골수(BM) 모세포의 최대 29%까지의 비증식성 AML을 포함하는 세계 보건 기구(WHO) 분류에 따른 골수이형성 증후군
- 연령 ≥ 18세
다음 범주 중 하나에 속합니다.
- 최소 6주기 후 아자시티딘에 대한 반응이 없는 고위험 MDS(IPSS int-2, 높음)(완전 반응(CR), 부분 반응(PR), HI를 동반한 안정적인 질병) 또는 반응 후 재발하지만 명백한 진행은 없음(정의됨) 사전 아자시티딘 골수 또는 30% 모세포를 초과하는 AML 진행과 비교하여 골수 모세포의 최소 두 배)
- 절대호중구수(ANC)를 포함한 생명을 위협하는 혈구감소증이 없는 치료되지 않은 고위험 MDS(IPSS int-2, 높음)
- 최소 12주 동안 제공된 epoetin 알파/베타(≥60000 U/w) 또는 Darbopoetin(≥250 ug/w)을 사용한 이전 치료에 대한 내성 또는 반응 상실을 동반한 저위험 MDS 및 적혈구(RBC) 수혈 요구 사항 지난 16주 동안 최소 2U/8주.
- 치료 시작 전 혈액 또는 골수에서 IDH2 돌연변이의 존재
- 크레아티닌이 정상 상한치의 1.5배 미만으로 정의되는 정상 신장 기능, 크레아티닌 청소율(신장 질환의 식이 수정)(MDRD) ≥ 50mL/분.
- 정상 상한치의 1.5배 미만인 총 빌리루빈 및 트랜스아미나제로 정의되는 정상 간 기능.
- 적절한 심박출률(>40%)
- 환자는 혈소판 수혈에 반응하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 서면 동의서.
- 환자는 동의서를 이해하고 자발적으로 서명해야 합니다.
- 환자는 연구에 약술된 방문 일정을 준수하고 프로토콜 요구 사항을 따를 수 있어야 합니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태는 스크리닝 당시 0-2입니다.
- 가임 가능성이 있는 여성 피험자는 연구 약물을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 임신 테스트를 받는 데 동의해야 합니다. 첫 번째 임신 검사는 스크리닝 시(첫 번째 연구 약물 투여 전 7일 이내), 첫 번째 연구 약물 투여 당일 수행되며 모든 후속 주기에서 투약 전과 투약 1일 전에 음성으로 확인됩니다.
- 가임 여성 피험자는 치료 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 생식 가능성이 있는 피험자는 자궁 적출술, 양측 난소 절제술 또는 난관 폐색을 겪지 않았거나 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니었던(즉, 월경을 전혀 하지 않은) 성적으로 성숙한 여성으로 정의됩니다(즉, 지난 24개월 연속 월경 중 아무 때나 월경). 가임 여성뿐만 아니라 가임 남성과 가임 여성인 그들의 파트너는 사전 동의를 한 시점부터 연구 기간 동안 그리고 120일 동안 성교를 삼가거나 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. AG-221의 마지막 투여 후. 매우 효과적인 형태의 피임은 호르몬 경구 피임약, 주사제, 패치, 자궁내 장치로 정의됩니다.
남성 환자는 다음을 수행해야 합니다.
치료가 중단되더라도 전체 치료 기간 동안 및 치료 종료 후 3개월 동안 가임 여성과 성행위를 하는 경우 콘돔 사용의 필요성에 동의합니다.
치료를 시작하기 전에 정자 보존 절차에 대해 알아보는 데 동의합니다.
제외 기준
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구에 참여할 자격이 없습니다.
- 심각한 감염 또는 기타 통제되지 않는 심각한 상태.
- 심각한 심장 질환 - 뉴욕심장협회(NYHA) Class III 또는 IV 또는 지난 6개월 동안 심근경색을 앓은 적이 있는 사람.
- 성장 인자(EPO, G-CSF)로 사전 치료한 지 14일 미만.
- 하이드록시우레아를 제외하고 연구 시작 전 2주 이내에 30일 이내에 연구용 제제를 사용하거나 항암 요법을 사용합니다. 환자는 이전 치료로 인한 모든 급성 독성에서 회복되어야 합니다.
- 피험자는 Fridericia 방법(QTcF) ≥ 470msec 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건(예: 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 요인을 사용하여 심박수 보정 QT 간격을 가지고 있습니다. 번들 브랜치 블록 설정에서 QTcF 간격이 연장된 피험자는 연구에 참여할 수 있습니다.
- 기저 세포 암종 또는 자궁경부 또는 유방의 상피내 암종 이외의 임상 시험 등록 이전 1년 동안의 활동성 암 또는 암.
- 시험용 약물의 다른 치료 시험에 이미 등록된 환자.
- 알려진 HIV 감염 또는 활동성 B형 또는 C형 간염.
- 임신 중이거나 임신할 수 있는 여성 또는 현재 모유 수유 중인 여성.
- 환자가 정보에 입각한 동의서를 이해하고 서명하는 것을 방해하는 모든 의학적 또는 정신과적 금기.
- 동종 줄기 세포 이식에 적합한 환자.
- AG-221 또는 그 부형제에 대한 알려진 알레르기.
- 건강 보험 시스템에 가입하지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: AG-221
등록된 피험자는 AG-221 - 100mg의 연속 28일 주기를 받게 됩니다.
|
등록된 피험자는 AG-221 -100mg의 연속 28일 주기를 받게 됩니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
전반적인 혈액학적 반응
기간: 6 개월
|
전반적인 혈액학적 반응
|
6 개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
기간 응답
기간: 3 년
|
기간 응답
|
3 년
|
|
진행 IPSS
기간: 3 년
|
진행 IPSS
|
3 년
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Lionel ADES, Pr, APHP
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- GFM-IDEAL Study
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .