IDH2 (AG 221) hemmer hos pasienter med IDH2 mutert myelodysplastisk syndrom
En enkeltarms fase II multisenterstudie av IDH2 (AG-221) hemmer hos pasienter med IDH2 mutert myelodysplastisk syndrom
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Myelodysplastisk syndrom (MDS) er klonale hematopoietiske stamcelleforstyrrelser preget av ineffektiv hematopoiesis som fører til blodcytopeni, spesielt anemi, og ofte utvikler seg til akutt myeloblastisk leukemi (AML). Hovedprognostiske faktorer for MDS, for progresjon til AML og overlevelse, inkluderer antall og viktighet av cytopenier, prosent margeksplosering og cytogenetiske benmargsavvik. Disse faktorene er kombinert i et International Prognostic Scoring System (IPSS) som skiller 4 undergrupper med signifikant forskjellig risiko for progresjon til AML og overlevelse (lav, middels 1 (int 1), middels 2 (int 2), høy). Lav- og int 1-undergrupper er ofte gruppert sammen som "gunstige" eller lavrisiko-MDS, og int-2- og høy-undergrupper er "ugunstige" eller høyrisiko-MDS.
På den annen side reagerer bare 50 til 60 % av pasientene på azacitidin, og de fleste respondere får tilbakefall innen 12 til 15 måneder, noe som resulterer i en median overlevelse på bare ca. 6 måneder hos disse pasientene. Som et resultat er det behov for nye terapier hos pasienter som ikke responderer på azacitidin eller decitabin og som det foreløpig ikke er etablert behandling for.
Isocitrat dehydrogenase 1 og 2 (IDH1 og IDH2) er sentrale metabolske enzymer som omdanner isocitrat til α-ketoglutarat. IDH1/2-mutasjoner definerer distinkte undergrupper av kreftformer, inkludert lavgradige gliomer og sekundære glioblastomer, kondrosarkomer, intrahepatiske kol- og hematologiske angiosarkomer c maligniteter. Somatiske punktmutasjoner i IDH1/2 gir en forsterkning av funksjon i kreftceller, noe som resulterer i akkumulering og sekresjon i stort overskudd av en antimetabolitt, D-2-hydroksiglutarat (D-2HG). Overproduksjon av D-2HG forstyrrer cellulær metabolisme og epigenetisk regulering, og bidrar til onkogenese. Faktisk hemmer høye nivåer av D-2HG alfa-ketoglutarat-avhengige dioksygenaser, inkludert histon- og DNA-demetylaser, noe som fører til histon- og DNA-hypermetylering og til slutt en blokkering i celledifferensiering.
Prekliniske studier har vist at hemming av IDH1/2-mutante enzymer reduserer intracellulære D-2-hydroksiglutarat (D-2HG) nivåer, reverserer epigenetisk dysregulering og frigjør differensieringsblokken.
AG-221, en selektiv hemmer av IDH2-mutantenzymet Totalt sett, i myeloide maligniteter, har AG221 hovedsakelig blitt brukt i generelt tungt forbehandlet AML, med omtrent 40 % av responsene hos pasienter med de respektive IDH 1- og IDH2-mutasjonene, og en median respons varighet over 1 år når CR eller PR ble oppnådd.
Basert på disse resultatene antar etterforskerne at IDH2-hemmeren (AG 221) kan være et effektivt terapeutisk alternativ hos pasienter med IDH2 mutasjonspositivt myelodysplastisk syndrom. Dette er en åpen, enkeltarms multisenter fase II-studie
Effekten av AG 221 vil bli studert i 3 forskjellige grupper av MDS-pasienter med IDH-1-mutasjon:
- Kohort A: Høyere risiko MDS (IPSS int-2, høy) uten respons (CR,PR, stabil sykdom med HI) etter minst 6 sykluser med azacitidin eller tilbakefall etter en respons, men uten åpenbar progresjon (definert ved minst dobling av marg blaster, sammenlignet med pre-azacitidin benmarg, eller ved AML-progresjon utover 30 % blaster)
- Kohort B: Ubehandlet høyere risiko MDS (IPSS int-2, høy) uten livstruende cytopenier (dvs. røde blodlegemer (ANC) < 500/mm3 eller noen nylig alvorlig infeksjon og/eller blodplater under 30 000/mm3 og eventuelle blødningssymptomer). Azacitidin vil bli tilsatt etter 3 sykluser med AG-221 i fravær av respons
- Kohort C: Lavere risiko MDS med anemi resistent mot erytropoietiske stimulerende midler (primær eller sekundær resistens)
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Angers, Frankrike, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
-
Argenteuil, Frankrike, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
-
Bayonne, Frankrike, 64109
- CH de la Côte Basque
-
Bordeaux, Frankrike, 33604
- CHU de Bordeaux
-
Caen, Frankrike, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
-
Créteil, Frankrike, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU de GRENOBLE
-
Le Mans, Frankrike, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
-
Lyon, Frankrike, 69495
- CH lyon
-
Marseille, Frankrike, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
-
Mulhouse, Frankrike, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
-
Nantes, Frankrike, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
-
Nice, Frankrike, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
-
Nîmes, Frankrike, 30029
- CHU de Nîmes
-
Paris, Frankrike, 75571
- Hopital Saint Antoine
-
Paris, Frankrike, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
-
Rouen, Frankrike, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
-
Saint-Priest-en-Jarez, Frankrike, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
-
Tours, Frankrike, 37044
- CHU de Tours
-
-
LE Chesnay
-
Versailles, LE Chesnay, Frankrike, 78157
- Hôpital André Mignot
-
-
Montpellier
-
Montpellier, Montpellier, Frankrike, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
INKLUSJONSKRITERIER:
Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å delta i studien:
- Myelodysplastisk syndrom i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering inkludert ikke-proliferativ AML opptil 29 % av benmarg (BM) blast
- Alder ≥ 18 år
Tilhører en av følgende kategorier:
- høyere risiko MDS (IPSS int-2, høy) uten respons på azacitidin (fullstendig respons (CR), delvis respons (PR), stabil sykdom med HI) etter minst 6 sykluser, eller tilbakefall etter respons, men uten åpenbar progresjon (definert) ved minst dobling av margeksplosjoner, sammenlignet med benmarg før azacitidin, eller AML-progresjon utover 30 % blaster)
- Ubehandlet høyere risiko MDS (IPSS int-2, høy) uten livstruende cytopeni inkludert absolutt nøytrofiltall (ANC)
- Lavere risiko MDS med resistens eller tap av respons på en tidligere behandling med epoetin alfa/beta (≥60000 U/w) eller Darbopoetin (≥250 ug/w) gitt i minst 12 uker og behov for transfusjon av røde blodlegemer (RBC) kl. minst 2 U/8 uker de siste 16 ukene.
- Tilstedeværelse av IDH2-mutasjon i enten blod eller marg før behandlingsstart
- Normal nyrefunksjon, definert av kreatinin mindre enn 1,5 ganger øvre grense for normal, kreatininclearance (Modifisering av kosthold ved nyresykdom) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
- Normal leverfunksjon, definert ved total bilirubin og transaminaser mindre enn 1,5 ganger øvre normalgrense.
- Tilstrekkelig hjerte ejeksjonsfraksjon (>40 %)
- Pasienten er ikke kjent for å være motstandsdyktig mot blodplatetransfusjoner.Skriftlig informert samtykke.
- Pasienten må forstå og frivillig signere samtykkeskjema.
- Pasienten må være i stand til å overholde besøksplanen som beskrevet i studien og følge protokollkravene.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 på tidspunktet for screening.
- Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å gjennomgå en medisinsk overvåket graviditetstest før de starter studiemedikamentet. Den første graviditetstesten vil bli utført ved screening (innen 7 dager før første studielegemiddeladministrering), og på dagen for første studielegemiddeladministrering og bekreftet negativ før dosering og dag 1 før dosering alle påfølgende sykluser.
- Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. Personer med reproduksjonspotensial er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinner med reproduktivt potensiale, så vel som fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke to svært effektive prevensjonsformer fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 120 dager ( hunner og hanner) etter den siste dosen av AG-221. En svært effektiv form for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare preparater, plaster, intrauterine enheter.
Mannlige pasienter må:
Avtal behovet for bruk av kondom hvis du er engasjert i seksuell aktivitet med en kvinne i fertil alder under hele behandlingsperioden, selv ved avbrudd i behandlingen og i løpet av 3 måneder etter avsluttet behandling.
Godta å lære om prosedyrene for bevaring av sæd før du starter behandlingen
UTSLUTTELSESKRITERIER
En pasient som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i studien:
- Alvorlig infeksjon eller annen ukontrollert alvorlig tilstand.
- Betydelig hjertesykdom - New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller har hatt et hjerteinfarkt de siste 6 månedene.
- Mindre enn 14 dager siden tidligere behandling med vekstfaktorer (EPO, G-CSF).
- Bruk av undersøkelsesmidler innen 30 dager eller annen kreftbehandling innen 2 uker før studiestart med unntak av hydroksyurea. Pasienten må ha kommet seg etter all akutt toksisitet fra tidligere behandling.
- Personen har et hjertefrekvenskorrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias metode (QTcF) ≥ 470 msek eller en annen faktor som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom). Personer med forlenget QTcF-intervall i innstillingen av grenblokk kan delta i studien.
- Aktiv kreft eller kreft i løpet av året før prøvestart annet enn basalcellekarsinom, eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
- Pasienten er allerede registrert i en annen terapeutisk utprøving av et undersøkelsesmiddel.
- Kjent HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B eller C.
- Kvinner som er eller kan bli gravide eller som for tiden ammer.
- Enhver medisinsk eller psykiatrisk kontraindikasjon som hindrer pasienten i å forstå og signere skjemaet for informert samtykke.
- Pasient kvalifisert for allogen stamcelletransplantasjon.
- Kjente allergier mot AG-221 eller noen av dets hjelpestoffer.
- Ingen tilknytning til et helseforsikringssystem.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: AG-221
Deltagere vil motta kontinuerlige 28-dagers sykluser på AG-221 - 100 mg.
|
Forsøkspersoner påmeldt vil motta kontinuerlige 28-dagers sykluser med AG-221 -100 mg.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total hematologisk respons
Tidsramme: 6 måneder
|
Total hematologisk respons
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Varighet Respons
Tidsramme: 3 år
|
Varighet Respons
|
3 år
|
|
Progresjon IPSS
Tidsramme: 3 år
|
Progresjon IPSS
|
3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Lionel ADES, Pr, APHP
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- GFM-IDEAL Study
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .