IDH2 (AG 221)-Inhibitor bei Patienten mit IDH2-mutiertem myelodysplastischem Syndrom

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. Myelodysplastisches Syndrom gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), einschließlich nicht-proliferativer AML bis zu 29 % der Knochenmarksblasten (BM).
2. Alter ≥ 18 Jahre

3. Zugehörigkeit zu einer der folgenden Kategorien:

   1. MDS mit höherem Risiko (IPSS int-2, hoch) ohne Ansprechen auf Azacitidin (vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung mit HI) nach mindestens 6 Zyklen oder Rückfall nach Ansprechen, aber ohne offensichtliche Progression (definiert durch mindestens Verdopplung der Markblasten im Vergleich zu Knochenmark vor Azacitidin oder AML-Progression über 30 % Blasten hinaus)
   2. Unbehandeltes MDS mit höherem Risiko (IPSS int-2, hoch) ohne lebensbedrohliche Zytopenie einschließlich absoluter Neutrophilenzahl (ANC)
   3. Niedrigeres MDS-Risiko mit Resistenz oder fehlendem Ansprechen auf eine vorherige Behandlung mit Epoetin alpha/beta (≥ 60.000 E/w) oder Darbopoetin (≥ 250 ug/w) über mindestens 12 Wochen und Erfordernis einer Transfusion roter Blutkörperchen (RBC). mindestens 2 U/8 Wochen in den vorangegangenen 16 Wochen.
4. Vorhandensein einer IDH2-Mutation im Blut oder Knochenmark vor Beginn der Therapie
5. Normale Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin kleiner als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwertes, Kreatinin-Clearance (Diätanpassung bei Nierenerkrankung) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
6. Normale Leberfunktion, definiert durch Gesamtbilirubin und Transaminasen von weniger als dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze.
7. Angemessene kardiale Ejektionsfraktion (> 40 %)
8. Es ist nicht bekannt, dass der Patient gegenüber Thrombozytentransfusionen refraktär ist. Schriftliche Einverständniserklärung.
9. Der Patient muss die Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
10. Der Patient muss in der Lage sein, den in der Studie beschriebenen Besuchsplan einzuhalten und die Protokollanforderungen zu befolgen.
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zum Zeitpunkt des Screenings 0-2.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest zu unterziehen, bevor sie mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und am Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und vor der Dosierung und am Tag 1 vor der Dosierung aller nachfolgenden Zyklen als negativ bestätigt.
13. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Probanden mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer und ihre gebärfähigen weiblichen Partner müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 120 Tage auf Geschlechtsverkehr verzichten oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden ( Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG-221. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung wird definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar.

Männliche Patienten müssen:

Stimmen Sie der Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms zu, wenn Sie während der gesamten Behandlungsdauer mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, auch bei Unterbrechung der Behandlung und während 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung.

Stimmen Sie zu, sich vor Beginn der Behandlung über die Verfahren zur Aufbewahrung von Spermien zu informieren

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Ein Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Schwere Infektion oder eine andere unkontrollierte schwere Erkrankung.
2. Signifikante Herzerkrankung - New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt erlitten.
3. Weniger als 14 Tage seit vorheriger Behandlung mit Wachstumsfaktoren (EPO, G-CSF).
4. Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen oder einer Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Der Patient muss sich von allen akuten Toxizitäten einer früheren Therapie erholt haben.
5. Das Subjekt hat ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Methode (QTcF) ≥ 470 ms oder einen anderen Faktor, der das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte von langem QT-Intervall-Syndrom). Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall in der Umgebung eines Schenkelblocks können an der Studie teilnehmen.
6. Aktiver Krebs oder Krebs im Jahr vor dem Studieneintritt, außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
7. Patient, der bereits in eine andere therapeutische Studie mit einem Prüfpräparat aufgenommen wurde.
8. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B oder C.
9. Frauen, die schwanger sind oder werden könnten oder die derzeit stillen.
10. Jede medizinische oder psychiatrische Kontraindikation, die den Patienten daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
11. Patient, der für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet ist.
12. Bekannte Allergien gegen AG-221 oder einen seiner Hilfsstoffe.
13. Keine Zugehörigkeit zu einer Krankenkasse.