IDH2 (AG 221) inhibitor u pacientů s IDH2 mutovaným myelodysplastickým syndromem
Multicentrická studie fáze II s jedním ramenem inhibitoru IDH2 (AG-221) u pacientů s mutovaným myelodysplastickým syndromem IDH2
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Myelodysplastický syndrom (MDS) jsou klonální poruchy hematopoetických kmenových buněk charakterizované neúčinnou krvetvorbou vedoucí k krevní cytopenii, zejména anémii, a často přecházející v akutní myeloblastickou leukémii (AML). Mezi hlavní prognostické faktory MDS pro progresi do AML a přežití patří počet a význam cytopenií, procento blastů v kostní dřeni a cytogenetické abnormality kostní dřeně. Tyto faktory jsou kombinovány v mezinárodním prognostickém skórovacím systému (IPSS), který rozlišuje 4 podskupiny s významně odlišným rizikem progrese do AML a přežitím (nízké, střední 1 (int 1), střední 2 (int 2), vysoké). Podskupiny s nízkým a int 1 jsou často seskupeny jako „příznivé“ nebo nízkorizikové MDS a podskupiny int 2 a vysoké jsou „nepříznivé“ nebo vysoce rizikové MDS.
Na druhou stranu pouze 50 až 60 % pacientů reaguje na azacitidin a většina respondentů recidivuje během 12 až 15 měsíců, což vede k mediánu přežití u těchto pacientů pouze asi 6 měsíců. V důsledku toho existuje potřeba nových terapií u pacientů, kteří nereagují na azacitidin nebo decitabin a pro které v současné době neexistuje žádná zavedená léčba.
Isocitrátdehydrogenáza 1 a 2 (IDH1 a IDH2) jsou klíčové metabolické enzymy, které přeměňují isocitrát na α-ketoglutarát. Mutace IDH1/2 definují odlišné podskupiny rakovin, včetně gliomů nízkého stupně a sekundárních glioblastomů, chondrosarkomů, intrahepatálních chol- a hematologických angiosarkomů c malignity. Somatické bodové mutace v IDH1/2 způsobují zesílení funkce v rakovinných buňkách, což vede k akumulaci a sekreci obrovského přebytku antimetabolitu, D-2-hydroxyglutarátu (D-2HG). Nadprodukce D-2HG interferuje s buněčným metabolismem a epigenetickou regulací, což přispívá k onkogenezi. Vysoké hladiny D-2HG skutečně inhibují alfa-ketoglutarát-dependentní dioxygenázy, včetně histonů a DNA demetyláz, což vede k hypermethylaci histonů a DNA a nakonec k zablokování buněčné diferenciace.
preklinické studie prokázaly, že inhibice IDH1/2-mutantních enzymů snižuje intracelulární hladiny D-2-hydroxyglutarátu (D-2HG), obrací epigenetickou dysregulaci a uvolňuje diferenciační blok.
AG-221, selektivní inhibitor mutantního enzymu IDH2 Celkově se u myeloidních malignit AG221 používá hlavně u obecně silně předléčených AML, s asi 40 % odpovědí u pacientů s příslušnými mutacemi IDH 1 a IDH2 a střední odpovědí trvání přesahující 1 rok, kdy bylo dosaženo CR nebo PR.
Na základě těchto výsledků vědci předpokládají, že inhibitor IDH2 (AG 221) může být účinnou terapeutickou možností u pacientů s myelodysplastickým syndromem s pozitivní mutací IDH2. Jedná se o otevřenou, jednoramennou multicentrickou studii fáze II.
Účinnost AG 221 bude studována na 3 různých skupinách pacientů s MDS s mutací IDH-1:
- Kohorta A: MDS s vyšším rizikem (IPSS int-2, vysoká) bez odpovědi (CR,PR,stabilní onemocnění s HI) po alespoň 6 cyklech azacitidinu nebo relaps po odpovědi, ale bez zjevné progrese (definované alespoň zdvojnásobením kostní dřeně blasty ve srovnání s kostní dření před azacitidinem nebo progresí AML nad 30 % blastů)
- Kohorta B: Neléčený MDS s vyšším rizikem (IPSS int-2, vysoké) bez život ohrožujících cytopenií (tj. červených krvinek (ANC) < 500/mm3 nebo jakékoli nedávné závažné infekce a/nebo krevních destiček pod 30 000/mm3 a jakýchkoli příznaků krvácení). Azacitidin bude přidán po 3 cyklech AG-221 v nepřítomnosti odpovědi
- Kohorta C: MDS s nižším rizikem s anémií rezistentní na látky stimulující erytropoetiku (primární nebo sekundární rezistence)
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Angers, Francie, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
-
Argenteuil, Francie, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
-
Bayonne, Francie, 64109
- CH de la Côte Basque
-
Bordeaux, Francie, 33604
- CHU de Bordeaux
-
Caen, Francie, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
-
Créteil, Francie, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Grenoble, Francie, 38043
- CHU de Grenoble
-
Le Mans, Francie, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
-
Lyon, Francie, 69495
- CH lyon
-
Marseille, Francie, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
-
Mulhouse, Francie, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
-
Nantes, Francie, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
-
Nice, Francie, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
-
Nîmes, Francie, 30029
- CHU de Nimes
-
Paris, Francie, 75571
- Hopital Saint Antoine
-
Paris, Francie, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
-
Rouen, Francie, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
-
Saint-Priest-en-Jarez, Francie, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
-
Toulouse, Francie, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
-
Tours, Francie, 37044
- Chu De Tours
-
-
LE Chesnay
-
Versailles, LE Chesnay, Francie, 78157
- Hôpital André Mignot
-
-
Montpellier
-
Montpellier, Montpellier, Francie, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Aby se pacienti mohli zúčastnit studie, musí splňovat všechna následující kritéria:
- Myelodysplastický syndrom podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) včetně neproliferativní AML až do 29 % blastů v kostní dřeni (BM)
- Věk ≥ 18 let
Patří do jedné z následujících kategorií:
- MDS s vyšším rizikem (IPSS int-2, vysoké) bez odpovědi na azacitidin (kompletní odpověď (CR), částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění s HI) po alespoň 6 cyklech nebo relaps po odpovědi, ale bez zjevné progrese (definováno alespoň zdvojnásobením blastů v kostní dřeni ve srovnání s kostní dření před azacitidinem nebo progresí AML nad 30 % blastů)
- Neléčený MDS s vyšším rizikem (IPSS int-2, vysoký) bez život ohrožující cytopenie včetně absolutního počtu neutrofilů (ANC)
- MDS s nižším rizikem s rezistencí nebo ztrátou odpovědi na předchozí léčbu epoetinem alfa/beta (≥60 000 U/w) nebo darbopoetinem (≥250 ug/w) podávaným po dobu alespoň 12 týdnů a nutností transfuze červených krvinek (RBC) při alespoň 2 U/8 týdnů v předchozích 16 týdnech.
- Přítomnost mutace IDH2 buď v krvi nebo dřeni před zahájením léčby
- Normální funkce ledvin, definovaná jako kreatinin nižší než 1,5násobek horní hranice normálu, clearance kreatininu (úprava diety při onemocnění ledvin) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
- Normální funkce jater, definovaná celkovým bilirubinem a transaminázami nižšími než 1,5násobek horní hranice normálu.
- Adekvátní srdeční ejekční frakce (>40 %)
- Není známo, že by pacient byl odolný vůči transfuzím krevních destiček. Písemný informovaný souhlas.
- Pacient musí porozumět a dobrovolně podepsat souhlas.
- Pacient musí být schopen dodržovat plán návštěv, jak je uvedeno ve studii, a dodržovat požadavky protokolu.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 v době screeningu.
- Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s provedením těhotenského testu pod lékařským dohledem před zahájením léčby studovaným lékem. První těhotenský test bude proveden při screeningu (do 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva) a v den prvního podání studovaného léčiva a potvrzený jako negativní před dávkováním a 1. den před podáním všech následujících cyklů.
- Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Subjekty s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly vůbec menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 120 dnů ( ženy a muži) po poslední dávce AG-221. Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska.
Mužští pacienti musí:
Souhlaste s nutností používání kondomu, pokud máte sexuální aktivitu se ženou ve fertilním věku po celou dobu léčby, a to i v případě přerušení léčby a během 3 měsíců po ukončení léčby.
Před zahájením léčby se dohodněte, že se dozvíte o postupech pro uchování spermií
VYLUČOVACÍ KRITÉRIA
Pacient splňující kterékoli z následujících kritérií není způsobilý k účasti ve studii:
- Závažná infekce nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný závažný stav.
- Významné srdeční onemocnění – třída III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo po prodělaném infarktu myokardu v posledních 6 měsících.
- Méně než 14 dní od předchozí léčby růstovými faktory (EPO, G-CSF).
- Použití zkoumaných látek během 30 dnů nebo jakékoli protirakovinné terapie během 2 týdnů před vstupem do studie s výjimkou hydroxymočoviny. Pacient se musí zotavit ze všech akutních toxicit z jakékoli předchozí terapie.
- Subjekt má QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) ≥ 470 ms nebo jakéhokoli jiného faktoru, který zvyšuje riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalemie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Studie se mohou zúčastnit jedinci s prodlouženým QTcF intervalem v nastavení blokády raménka.
- Aktivní rakovina nebo rakovina během roku před vstupem do studie jiná než bazaliom nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu.
- Pacient je již zařazen do jiné terapeutické studie zkoumaného léku.
- Známá infekce HIV nebo aktivní hepatitida B nebo C.
- Ženy, které jsou nebo by mohly otěhotnět nebo které v současné době kojí.
- Jakákoli lékařská nebo psychiatrická kontraindikace, která by pacientovi bránila porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu.
- Pacient způsobilý pro alogenní transplantaci kmenových buněk.
- Známé alergie na AG-221 nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
- Bez členství v systému zdravotního pojištění.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: AG-221
Zařazení jedinci budou dostávat kontinuální 28denní cykly AG-221 - 100 mg.
|
Zařazené subjekty budou dostávat kontinuální 28denní cykly AG-221 -100 mg.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková hematologická odpověď
Časové okno: 6 měsíců
|
Celková hematologická odpověď
|
6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Doba odezvy
Časové okno: 3 roky
|
Doba odezvy
|
3 roky
|
|
Progrese IPSS
Časové okno: 3 roky
|
Progrese IPSS
|
3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lionel ADES, Pr, APHP
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- GFM-IDEAL Study
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .