Inibitore IDH2 (AG 221) in pazienti con sindrome mielodisplastica mutata IDH2
Uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo sull'inibitore di IDH2 (AG-221) in pazienti con sindrome mielodisplastica con mutazione di IDH2
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono disordini clonali delle cellule staminali ematopoietiche caratterizzate da emopoiesi inefficace che porta a citopenia ematica, in particolare anemia, e che spesso evolve in leucemia mieloblastica acuta (AML). I principali fattori prognostici di MDS, per la progressione verso l'AML e la sopravvivenza, includono il numero e l'importanza delle citopenie, la percentuale di blasti midollari e le anomalie citogenetiche del midollo osseo. Questi fattori sono combinati in un sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS) che distingue 4 sottogruppi con rischio significativamente diverso di progressione verso AML e sopravvivenza (basso, intermedio 1 (int 1), intermedio 2 (int 2), alto). I sottogruppi basso e int 1 sono spesso raggruppati insieme come MDS "favorevoli" oa basso rischio, mentre i sottogruppi int 2 e alti sono MDS "sfavorevoli" o ad alto rischio.
D'altra parte, solo il 50-60% dei pazienti risponde all'azacitidina e la maggior parte dei responder recidiva entro 12-15 mesi, con una sopravvivenza mediana di soli 6 mesi circa in questi pazienti. Di conseguenza, vi è la necessità di nuove terapie nei pazienti che non rispondono all'azacitidina o alla decitabina e per i quali attualmente non esiste un trattamento stabilito.
L'isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono enzimi metabolici chiave che convertono l'isocitrato in α-chetoglutarato. Le mutazioni IDH1/2 definiscono distinti sottoinsiemi di tumori, inclusi gliomi di basso grado e glioblastomi secondari, condrosarcomi, col- intraepatico ed angiosarcomi ematologici c tumori maligni. Le mutazioni puntiformi somatiche in IDH1/2 conferiscono un guadagno di funzione nelle cellule tumorali, con conseguente accumulo e secrezione in grande eccesso di un antimetabolita, il D-2-idrossiglutarato (D-2HG). La sovrapproduzione di D-2HG interferisce con il metabolismo cellulare e la regolazione epigenetica, contribuendo all'oncogenesi. In effetti, alti livelli di D-2HG inibiscono le diossigenasi dipendenti dall'alfa-chetoglutarato, comprese le demetilasi dell'istone e del DNA, portando all'ipermetilazione dell'istone e del DNA e infine a un blocco nella differenziazione cellulare.
studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione degli enzimi mutanti IDH1/2 riduce i livelli intracellulari di D-2-idrossiglutarato (D-2HG), inverte la disregolazione epigenetica e rilascia il blocco di differenziazione.
AG-221, un inibitore selettivo dell'enzima mutante IDH2 Complessivamente, nelle neoplasie mieloidi, l'AG221 è stato utilizzato principalmente nella LMA generalmente pesantemente pretrattata, con circa il 40% delle risposte nei pazienti con le rispettive mutazioni IDH 1 e IDH2 e una risposta mediana durata superiore a 1 anno quando è stata raggiunta CR o PR.
Sulla base di questi risultati, i ricercatori ipotizzano che l'inibitore IDH2 (AG 221) possa essere un'opzione terapeutica efficace nei pazienti con sindrome mielodisplastica positiva alla mutazione IDH2 Questo è uno studio in aperto, multicentrico a braccio singolo, di fase II
L'efficacia di AG 221 sarà studiata in 3 diversi gruppi di pazienti affetti da MDS con mutazione IDH-1:
- Coorte A: MDS a rischio più elevato (IPSS int-2, alto) senza risposta (CR, PR, malattia stabile con HI) dopo almeno 6 cicli di azacitidina o recidiva dopo una risposta ma senza progressione evidente (definita da almeno il raddoppio del midollo blasti, rispetto al midollo osseo pre-azacitidina, o per progressione della leucemia mieloide acuta oltre il 30% di blasti)
- Coorte B: MDS ad alto rischio non trattate (IPSS int-2, alto) senza citopenie pericolose per la vita (cioè globuli rossi (ANC) <500/mm3 o qualsiasi recente infezione grave e/o piastrine inferiori a 30.000/mm3 e qualsiasi sintomo di sanguinamento). L'azacitidina verrà aggiunta dopo 3 cicli di AG-221 in assenza di risposta
- Coorte C: MDS a basso rischio con anemia resistente agli agenti stimolanti eritropoietici (resistenza primaria o secondaria)
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Angers, Francia, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
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Argenteuil, Francia, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
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Bayonne, Francia, 64109
- CH de la Côte Basque
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Bordeaux, Francia, 33604
- CHU de Bordeaux
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Caen, Francia, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
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Créteil, Francia, 94010
- Hôpital Henri Mondor
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Grenoble, Francia, 38043
- CHU de Grenoble
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Le Mans, Francia, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
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Lyon, Francia, 69495
- CH lyon
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Marseille, Francia, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
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Mulhouse, Francia, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
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Nantes, Francia, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
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Nice, Francia, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
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Nîmes, Francia, 30029
- CHU de Nîmes
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Paris, Francia, 75571
- Hôpital Saint Antoine
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Paris, Francia, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
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Rouen, Francia, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
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Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
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Toulouse, Francia, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
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Tours, Francia, 37044
- CHU de Tours
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LE Chesnay
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Versailles, LE Chesnay, Francia, 78157
- Hopital Andre Mignot
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Montpellier
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Montpellier, Montpellier, Francia, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE:
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare allo studio:
- Sindrome mielodisplastica secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), inclusa AML non proliferativa fino al 29% di esplosione del midollo osseo (BM)
- Età ≥ 18 anni
Appartenente ad una delle seguenti categorie:
- MDS a rischio più elevato (IPSS int-2, alto) senza risposta all'azacitidina (risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile con HI) dopo almeno 6 cicli o recidivante dopo una risposta ma senza progressione evidente (definita almeno raddoppiando i blasti midollari, rispetto al midollo osseo pre-azacitidina, o progressione della leucemia mieloide acuta oltre il 30% di blasti)
- MDS ad alto rischio non trattate (IPSS int-2, alto) senza citopenia pericolosa per la vita inclusa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
- MDS a basso rischio con resistenza o perdita di risposta a un precedente trattamento con epoetina alfa/beta (≥60000 U/w) o darbopoetina (≥250 ug/w) somministrati per almeno 12 settimane e necessità di trasfusione di globuli rossi (RBC) a almeno 2 U/8 settimane nelle 16 settimane precedenti.
- Presenza di mutazione IDH2 nel sangue o nel midollo prima dell'inizio della terapia
- Funzionalità renale normale, definita da creatinina inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale, clearance della creatinina (modifica della dieta nella malattia renale) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
- Funzionalità epatica normale, definita da bilirubina totale e transaminasi inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma.
- Frazione di eiezione cardiaca adeguata (>40%)
- Non risulta che il paziente sia refrattario alle trasfusioni di piastrine. Consenso informato scritto.
- Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso.
- Il paziente deve essere in grado di aderire al programma delle visite come delineato nello studio e seguire i requisiti del protocollo.
- Performance status 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al momento dello screening.
- I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Il primo test di gravidanza verrà eseguito allo screening (entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio) e il giorno della prima somministrazione del farmaco in studio e confermato negativo prima della somministrazione e il Giorno 1 prima della somministrazione di tutti i cicli successivi.
- Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. I soggetti con potenziale riproduttivo sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne in età fertile così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 120 giorni ( femmine e maschi) dopo l'ultima dose di AG-221. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini.
I pazienti di sesso maschile devono:
Accettare la necessità dell'uso del preservativo in caso di attività sessuale con una donna in età fertile durante l'intero periodo di trattamento, anche in caso di interruzione del trattamento e durante i 3 mesi successivi alla fine del trattamento.
Accetta di conoscere le procedure per la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento
CRITERI DI ESCLUSIONE
Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri non è idoneo a partecipare allo studio:
- Infezione grave o qualsiasi altra grave condizione incontrollata.
- Malattia cardiaca significativa - Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o aver subito un infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
- Meno di 14 giorni dal precedente trattamento con fattori di crescita (EPO, G-CSF).
- Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni o qualsiasi terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio ad eccezione dell'idrossiurea. Il paziente deve essersi ripreso da tutta la tossicità acuta da qualsiasi terapia precedente.
- - Il soggetto ha un intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec o qualsiasi altro fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). Possono partecipare allo studio soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto del blocco di branca.
- Cancro attivo o cancro durante l'anno prima dell'ingresso nello studio diverso dal carcinoma basocellulare o dal carcinoma in situ della cervice o della mammella.
- Paziente già arruolato in un altro studio terapeutico di un farmaco sperimentale.
- Infezione da HIV nota o epatite attiva B o C.
- Donne che sono o potrebbero rimanere incinte o che stanno attualmente allattando.
- Qualsiasi controindicazione medica o psichiatrica che impedisca al paziente di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
- Paziente idoneo al trapianto di cellule staminali allogeniche.
- Allergie note all'AG-221 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
- Nessuna affiliazione a un sistema di assicurazione sanitaria.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: AG-221
I soggetti arruolati riceveranno cicli continui di 28 giorni di AG-221 - 100 mg.
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I soggetti arruolati riceveranno cicli continui di 28 giorni di AG-221 -100 mg.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risposta ematologica globale
Lasso di tempo: 6 mesi
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Risposta ematologica globale
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risposta di durata
Lasso di tempo: 3 anni
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Risposta di durata
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3 anni
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Progressione IPSS
Lasso di tempo: 3 anni
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Progressione IPSS
|
3 anni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Lionel ADES, Pr, APHP
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
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- GFM-IDEAL Study
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