Inibidor de IDH2 (AG 221) em pacientes com síndrome mielodisplásica mutante de IDH2
Um estudo multicêntrico de fase II de braço único do inibidor de IDH2 (AG-221) em pacientes com síndrome mielodisplásica mutante de IDH2
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A síndrome mielodisplásica (SMD) são distúrbios clonais das células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por hematopoiese ineficaz levando à citopenia sanguínea, principalmente anemia, e muitas vezes evoluindo para Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA). Os principais fatores prognósticos da SMD, para progressão para LMA e sobrevida, incluem o número e a importância de citopenias, porcentagem de blastos na medula e anormalidades citogenéticas da medula óssea. Esses fatores são combinados em um Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) que distingue 4 subgrupos com risco significativamente diferente de progressão para LMA e sobrevida (baixo, intermediário 1 (int 1), intermediário 2 (int 2), alto). Os subgrupos baixo e int 1 são freqüentemente agrupados como SMD "favoráveis" ou de baixo risco, e os subgrupos int 2 e alto são SMD "desfavoráveis" ou de alto risco.
Por outro lado, apenas 50 a 60% dos pacientes respondem à Azacitidina, e a maioria dos respondedores recaem dentro de 12 a 15 meses, resultando em uma sobrevida média de apenas cerca de 6 meses nesses pacientes. Como resultado, há necessidade de novas terapias em pacientes que não respondem à azacitidina ou decitabina e para os quais não há tratamento estabelecido atualmente.
Isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1 e IDH2) são as principais enzimas metabólicas que convertem isocitrato em α-cetoglutarato. As mutações IDH1/2 definem subconjuntos distintos de cânceres, incluindo gliomas de baixo grau e glioblastomas secundários, condrossarcomas, colesterol intra-hepático e angiossarcomas hematológicos malignos. Mutações pontuais somáticas em IDH1/2 conferem um ganho de função em células cancerígenas, resultando no acúmulo e secreção em grande excesso de um antimetabólito, o D-2-hidroxiglutarato (D-2HG). A superprodução de D-2HG interfere no metabolismo celular e na regulação epigenética, contribuindo para a oncogênese. De fato, altos níveis de D-2HG inibem as dioxigenases dependentes de alfa-cetoglutarato, incluindo histonas e DNA demetilases, levando à hipermetilação de histonas e DNA e, finalmente, um bloqueio na diferenciação celular.
estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição das enzimas IDH1/2-mutantes diminui os níveis intracelulares de D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), reverte a desregulação epigenética e libera o bloqueio de diferenciação.
AG-221, um inibidor seletivo da enzima mutante IDH2 No geral, em malignidades mieloides, o AG221 tem sido usado principalmente em LMA geralmente fortemente pré-tratada, com cerca de 40% de respostas em pacientes com as respectivas mutações IDH 1 e IDH2, e uma resposta mediana duração superior a 1 ano quando CR ou PR foi alcançado.
Com base nesses resultados, os investigadores levantam a hipótese de que o inibidor de IDH2 (AG 221) pode ser uma opção terapêutica eficaz em pacientes com síndrome mielodisplásica positiva para mutação de IDH2.
A eficácia do AG 221 será estudada em 3 grupos diferentes de pacientes com SMD com mutação IDH-1:
- Coorte A: MDS de alto risco (IPSS int-2, alto) sem resposta (CR, PR, doença estável com HI) após pelo menos 6 ciclos de azacitidina ou recaída após uma resposta, mas sem progressão evidente (definida por pelo menos duplicação da medula blastos, em comparação com a medula óssea pré-azacitidina, ou por progressão de AML além de 30% de blastos)
- Coorte B: MDS de alto risco não tratada (IPSS int-2, alto) sem citopenias com risco de vida (ou seja, glóbulos vermelhos (ANC) < 500/mm3 ou qualquer infecção grave recente e/ou plaquetas abaixo de 30.000/mm3 e qualquer sintoma de sangramento). A azacitidina será adicionada após 3 ciclos de AG-221 na ausência de resposta
- Coorte C: MDS de menor risco com anemia resistente a agentes estimuladores eritropoiéticos (resistência primária ou secundária)
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
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Argenteuil, França, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
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Bayonne, França, 64109
- CH de la Côte Basque
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Bordeaux, França, 33604
- CHU de Bordeaux
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Caen, França, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
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Créteil, França, 94010
- Hopital Henri Mondor
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Grenoble, França, 38043
- CHU de GRENOBLE
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Le Mans, França, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
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Lyon, França, 69495
- CH lyon
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Marseille, França, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
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Mulhouse, França, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
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Nantes, França, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
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Nice, França, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
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Nîmes, França, 30029
- CHU de Nîmes
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Paris, França, 75571
- Hopital Saint Antoine
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Paris, França, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
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Rouen, França, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
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Saint-Priest-en-Jarez, França, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
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Toulouse, França, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
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Tours, França, 37044
- CHU de Tours
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LE Chesnay
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Versailles, LE Chesnay, França, 78157
- Hôpital André Mignot
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Montpellier
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Montpellier, Montpellier, França, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para participar do estudo:
- Síndrome mielodisplásica de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), incluindo LMA não proliferativa até 29% da explosão da medula óssea (BM)
- Idade ≥ 18 anos
Pertencente a uma das seguintes categorias:
- MDS de alto risco (IPSS int-2, alta) sem resposta à azacitidina (resposta completa (CR), resposta parcial (RP), doença estável com HI) após pelo menos 6 ciclos ou recaída após uma resposta, mas sem progressão evidente (definida por pelo menos duplicação de blastos na medula, em comparação com a medula óssea pré-azacitidina, ou progressão da LMA além de 30% de blastos)
- MDS de alto risco não tratada (IPSS int-2, alta) sem citopenia com risco de vida, incluindo contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
- MDS de baixo risco com resistência ou perda de resposta a um tratamento anterior com epoetina alfa/beta (≥60000 U/w) ou Darbopoetin (≥250 ug/w) administrado por pelo menos 12 semanas e necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) em menos 2 U/8 semanas nas 16 semanas anteriores.
- Presença de mutação IDH2 no sangue ou na medula antes do início da terapia
- Função renal normal, definida por creatinina inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal, depuração de creatinina (Modificação da dieta na doença renal) (MDRD) ≥ 50 mL/min.
- Função hepática normal, definida por bilirrubina total e transaminases inferiores a 1,5 vezes o limite superior do normal.
- Fração de ejeção cardíaca adequada (>40%)
- O paciente não é conhecido por ser refratário a transfusões de plaquetas. Consentimento informado por escrito.
- O paciente deve entender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento.
- O paciente deve ser capaz de aderir ao cronograma de visitas conforme descrito no estudo e seguir os requisitos do protocolo.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 no momento da triagem.
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em se submeter a um teste de gravidez supervisionado por um médico antes de iniciar o medicamento do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado na triagem (dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo) e no dia da primeira administração do medicamento do estudo e confirmado como negativo antes da dosagem e Dia 1 antes da administração de todos os ciclos subsequentes.
- Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da terapia. Indivíduos com potencial reprodutivo são definidos como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 120 dias ( fêmeas e machos) após a última dose de AG-221. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intra-uterinos.
Pacientes do sexo masculino devem:
Concordar com a necessidade do uso de preservativo se tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar durante todo o período de tratamento, mesmo em caso de interrupção do tratamento e durante 3 meses após o fim do tratamento.
Concordar em aprender sobre os procedimentos para preservação de esperma antes de iniciar o tratamento
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO
Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para participar do estudo:
- Infecção grave ou qualquer outra condição grave descontrolada.
- Doença cardíaca significativa - classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
- Menos de 14 dias desde o tratamento anterior com fatores de crescimento (EPO, G-CSF).
- Uso de agentes em investigação dentro de 30 dias ou qualquer terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo, com exceção da hidroxiureia. O paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades agudas de qualquer terapia anterior.
- O indivíduo tem um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms ou qualquer outro fator que aumente o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Indivíduos com intervalo QTcF prolongado no cenário de bloqueio de ramo podem participar do estudo.
- Câncer ativo ou câncer durante o ano anterior à entrada no estudo, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
- Paciente já inscrito em outro ensaio terapêutico de um medicamento experimental.
- Infecção por HIV conhecida ou hepatite B ou C ativa.
- Mulheres que estão ou podem engravidar ou que estão amamentando.
- Qualquer contraindicação médica ou psiquiátrica que impeça o paciente de entender e assinar o termo de consentimento informado.
- Paciente elegível para transplante alogênico de células-tronco.
- Alergias conhecidas ao AG-221 ou a qualquer um de seus excipientes.
- Nenhuma afiliação a um sistema de seguro de saúde.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: AG-221
Os indivíduos inscritos receberão ciclos contínuos de 28 dias de AG-221 - 100 mg.
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Os indivíduos inscritos receberão ciclos contínuos de 28 dias de AG-221 -100 mg.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta hematológica geral
Prazo: 6 meses
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Resposta hematológica geral
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta de duração
Prazo: 3 anos
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Resposta de duração
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3 anos
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Progressão IPSS
Prazo: 3 anos
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Progressão IPSS
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Lionel ADES, Pr, APHP
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GFM-IDEAL Study
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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