IDH2 (AG 221) -estäjä potilailla, joilla on IDH2-mutaatio myelodysplastinen oireyhtymä
Yhden käden vaiheen II monikeskustutkimus IDH2:n (AG-221) estäjistä potilailla, joilla on IDH2-mutatoitunut myelodysplastinen oireyhtymä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ovat klonaalisia hematopoieettisia kantasolusairauksia, joille on ominaista tehoton hematopoieesi, joka johtaa veren sytopeniaan, erityisesti anemiaan, ja kehittyy usein akuutiksi myeloblastiseksi leukemiaksi (AML). Tärkeimmät MDS:n prognostiset tekijät AML:n etenemiselle ja eloonjäämiselle ovat sytopenioiden lukumäärä ja merkitys, ydinblastien prosenttiosuus ja luuytimen sytogeneettiset poikkeavuudet. Nämä tekijät yhdistetään kansainvälisessä ennustepisteytysjärjestelmässä (IPSS), joka erottaa 4 alaryhmää, joilla on merkittävästi erilainen riski AML:ksi etenemisestä ja eloonjäämisestä (matala, keskitaso 1 (int 1), keskitaso 2 (int 2), korkea). Matala ja int 1 alaryhmät ryhmitellään usein yhteen "suotuisiksi" tai alhaisen riskin MDS:iksi, ja int 2 ja korkean riskin MDS-alaryhmät ovat "epäsuotuisia" tai korkean riskin MDS-ryhmiä.
Toisaalta vain 50-60 % potilaista reagoi atsasitidiiniin, ja useimmat vasteen saaneista uusiutuvat 12-15 kuukauden kuluessa, mikä johtaa näiden potilaiden keskimääräiseen eloonjäämiseen vain noin 6 kuukautta. Tämän seurauksena tarvitaan uusia hoitoja potilaille, jotka eivät reagoi atsasitidiiniin tai desitabiiniin ja joille ei tällä hetkellä ole vakiintunutta hoitoa.
Isositraattidehydrogenaasi 1 ja 2 (IDH1 ja IDH2) ovat keskeisiä metabolisia entsyymejä, jotka muuttavat isositraatin α-ketoglutaraatiksi. IDH1/2-mutaatiot määrittelevät erilliset syöpien alaryhmät, mukaan lukien matala-asteiset glioomat ja sekundaariset glioblastoomat, kondrosarkoomat, intrahepaattiset kol- ja hematologiset angiosarkoomat c pahanlaatuiset kasvaimet. IDH1/2:n somaattiset pistemutaatiot lisäävät toimintaa syöpäsoluissa, mikä johtaa antimetaboliitin, D-2-hydroksiglutaraatin (D-2HG) suureen ylimäärään kerääntymiseen ja erittymiseen. D-2HG:n ylituotanto häiritsee solujen aineenvaihduntaa ja epigeneettistä säätelyä, mikä edistää onkogeneesiä. Itse asiassa korkeat D-2HG-tasot estävät alfa-ketoglutaraattiriippuvaisia dioksigenaaseja, mukaan lukien histoni- ja DNA-demetylaasit, mikä johtaa histonin ja DNA:n hypermetylaatioon ja lopulta solujen erilaistumisen estoon.
prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että IDH1/2-mutanttientsyymien esto alentaa solunsisäistä D-2-hydroksiglutaraatti (D-2HG) tasoa, kääntää epigeneettisen säätelyhäiriön ja vapauttaa erilaistumisesteen.
AG-221, IDH2-mutanttientsyymin selektiivinen inhibiittori Kaiken kaikkiaan myelooisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa AG221:tä on käytetty pääasiassa yleisesti voimakkaasti esikäsitellyssä AML:ssä, noin 40 % vasteista potilailla, joilla on vastaavat IDH 1- ja IDH2-mutaatiot, ja vasteen mediaani. kesto yli 1 vuoden, kun CR tai PR saavutettiin.
Näiden tulosten perusteella tutkijat olettavat, että IDH2-estäjä (AG 221) voi olla tehokas hoitovaihtoehto potilaalle, jolla on IDH2-mutaatiopositiivinen myelodysplastinen oireyhtymä. Tämä on avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus.
AG 221:n tehoa tutkitaan kolmessa eri ryhmässä MDS-potilaita, joilla on IDH-1-mutaatio:
- Kohortti A: Suuremman riskin MDS (IPSS int-2, korkea) ilman vastetta (CR, PR, stabiili sairaus, jossa HI) vähintään 6 atsasitidiinisyklin jälkeen tai uusiutuminen vasteen jälkeen, mutta ilman ilmeistä etenemistä (määritetty luuytimen vähintään kaksinkertaistumisena blastit verrattuna atsasitidiinia edeltävään luuytimeen tai AML:n eteneminen yli 30 % blasteista)
- Kohortti B: Hoitamaton korkean riskin MDS (IPSS int-2, korkea) ilman henkeä uhkaavia sytopenioita (eli punasolujen (ANC) < 500/mm3 tai jokin äskettäinen vakava infektio ja/tai verihiutaleiden määrä alle 30 000/mm3 ja verenvuotooireet). Atsasitidiini lisätään kolmen AG-221-syklin jälkeen vastetta puuttuessa
- Kohortti C: Pienemmän riskin MDS ja anemia, joka on resistentti erytropoieettisia stimuloivia aineita vastaan (primaarinen tai sekundaarinen resistenssi)
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Angers, Ranska, 49933
- CH d'Angers/Service des Maladies du sang
-
Argenteuil, Ranska, 95107
- Centre Hospitalier Victor Dupouy
-
Bayonne, Ranska, 64109
- CH de la Côte Basque
-
Bordeaux, Ranska, 33604
- CHU de Bordeaux
-
Caen, Ranska, 14033
- CHU Côte de Nacre/Service d'Hématologie Clinique
-
Créteil, Ranska, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Grenoble, Ranska, 38043
- CHU de GRENOBLE
-
Le Mans, Ranska, 72000
- CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
-
Lyon, Ranska, 69495
- CH lyon
-
Marseille, Ranska, 13009
- Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
-
Mulhouse, Ranska, 68100
- GHR Mulhouse Sud-Alsace
-
Nantes, Ranska, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
-
Nice, Ranska, 06202
- Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
-
Nîmes, Ranska, 30029
- CHU de Nîmes
-
Paris, Ranska, 75571
- Hopital Saint Antoine
-
Paris, Ranska, 75010
- Hôpital Saint Louis - Service d'hématologie séniors
-
Rouen, Ranska, 76 038
- Centre Henri Becquerel/Département d'Hématologie
-
Saint-Priest-en-Jarez, Ranska, 42271
- Institut de cancérologie Lucien Neuwirth Saint priest en Jarez
-
Toulouse, Ranska, 31059
- Médecine Interne/IUCT Oncopole
-
Tours, Ranska, 37044
- CHU de Tours
-
-
LE Chesnay
-
Versailles, LE Chesnay, Ranska, 78157
- Hôpital André Mignot
-
-
Montpellier
-
Montpellier, Montpellier, Ranska, 34295
- CHU Montpellier St Eloi
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Myelodysplastinen oireyhtymä Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan, mukaan lukien ei-proliferatiivinen AML jopa 29 % luuytimen (BM) blastista
- Ikä ≥ 18 vuotta
Kuuluu johonkin seuraavista luokista:
- korkeamman riskin MDS (IPSS int-2, korkea) ilman vastetta atsasitidiinille (täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), stabiili sairaus, jossa on HI) vähintään 6 syklin jälkeen tai uusiutuminen vasteen jälkeen, mutta ilman selvää etenemistä (määritelty vähintään kaksinkertaistamalla luuytimen blastit verrattuna atsasitidiinia edeltävään luuytimeen tai AML:n eteneminen yli 30 % blasteista)
- Hoitamaton korkean riskin MDS (IPSS int-2, korkea) ilman henkeä uhkaavaa sytopeniaa, mukaan lukien absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)
- Pienemmän riskin MDS, johon liittyy resistenssi tai vasteen menetys aikaisemmassa epoetiini alfa/beeta (≥ 60 000 U/w) tai Darbopoetin (≥ 250 ug/w) hoidossa vähintään 12 viikon ajan ja punasolujen (RBC) siirtotarve klo. vähintään 2 U/8 viikkoa edellisten 16 viikon aikana.
- IDH2-mutaatio joko veressä tai luuytimessä ennen hoidon aloittamista
- Normaali munuaisten toiminta, joka määritellään kreatiniinilla, joka on alle 1,5 kertaa normaalin yläraja, kreatiniinipuhdistuma (ruokavalion muutos munuaissairaudessa) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
- Normaali maksan toiminta, jonka määrittelevät kokonaisbilirubiini ja transaminaasit, jotka ovat alle 1,5 kertaa normaalin yläraja.
- Riittävä sydämen ejektiofraktio (>40 %)
- Potilaan ei tiedetä reagoivan verihiutaleiden siirtoihin. Kirjallinen tietoinen suostumus.
- Potilaan tulee ymmärtää suostumuslomake ja allekirjoittaa se vapaaehtoisesti.
- Potilaan on kyettävä noudattamaan tutkimuksessa esitettyä käyntiaikataulua ja noudattamaan protokollan vaatimuksia.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0-2 seulontahetkellä.
- Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on suostuttava lääkinnällisesti valvotun raskaustestin tekemiseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti tehdään seulonnan yhteydessä (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen antopäivänä ja vahvistetaan negatiiviseksi ennen annostelua ja päivänä 1 ennen annostelua kaikissa myöhemmissä jaksoissa.
- Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. Koehenkilöt, joilla on lisääntymispotentiaalia, määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole kuukautisia ollenkaan) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (ts. kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana). Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten ja heidän lisääntymiskykyisten kumppaniensa on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta, tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan ( naaraat ja miehet) viimeisen AG-221-annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi ja kohdunsisäisiksi välineiksi.
Miespotilaiden tulee:
Sovi kondomin käytön tarpeesta, jos olet seksuaalisessa kanssakäymisessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa koko hoidon ajan, vaikka hoito keskeytyy ja 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Sovi, että opit oppimaan siittiöiden säilytysmenetelmistä ennen hoidon aloittamista
POISTAMISKRITEERIT
Potilas, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, ei ole oikeutettu osallistumaan tutkimukseen:
- Vaikea infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon vakava tila.
- Merkittävä sydänsairaus – New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai olet kärsinyt sydäninfarktin viimeisten 6 kuukauden aikana.
- Alle 14 päivää edellisestä kasvutekijähoidosta (EPO, G-CSF).
- Tutkimusaineiden käyttö 30 päivän sisällä tai mikä tahansa syöpähoito 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta hydroksiureaa. Potilaan on oltava toipunut kaikista aikaisemman hoidon akuutista toksisuudesta.
- Potilaan sykekorjattu QT-aika Friderician menetelmällä (QTcF) on ≥ 470 ms tai mikä tahansa muu tekijä, joka lisää QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä). Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on pidentynyt QTcF-aika nippuhaarakatkoksen yhteydessä.
- Aktiivinen syöpä tai syöpä tutkimukseen pääsyä edeltävänä vuonna, muu kuin tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
- Potilas, joka on jo ilmoittautunut toiseen tutkimuslääkkeen terapeuttiseen tutkimukseen.
- Tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B tai C.
- Naiset, jotka ovat tai voivat tulla raskaaksi tai jotka tällä hetkellä imettävät.
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykiatrinen vasta-aihe, joka estäisi potilasta ymmärtämästä ja allekirjoittamasta tietoisen suostumuslomakkeen.
- Potilas, jolle voidaan tehdä allogeeninen kantasolusiirto.
- Tunnettu allergia AG-221:lle tai jollekin sen apuaineelle.
- Ei kuulu sairausvakuutusjärjestelmään.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AG-221
Mukaan otetut koehenkilöt saavat jatkuvia 28 päivän jaksoja AG-221:tä - 100 mg.
|
Mukaan otetut koehenkilöt saavat jatkuvia 28 päivän jaksoja AG-221 -100 mg.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen hematologinen vaste
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Yleinen hematologinen vaste
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kesto vastaus
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Kesto vastaus
|
3 vuotta
|
|
Progression IPSS
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Progression IPSS
|
3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Lionel ADES, Pr, APHP
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GFM-IDEAL Study
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .