Inhibidor de IDH2 (AG 221) en pacientes con síndrome mielodisplásico mutado en IDH2

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en el estudio:

1. Síndrome mielodisplásico según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que incluye LMA no proliferativa hasta un 29 % de blastos en médula ósea (MO)
2. Edad ≥ 18 años

3. Perteneciente a una de las siguientes categorías:

   1. SMD de mayor riesgo (IPSS int-2, alto) sin respuesta a azacitidina (respuesta completa [RC], respuesta parcial [PR], enfermedad estable con HI) después de al menos 6 ciclos, o recaída después de una respuesta pero sin progresión manifiesta (definida por al menos la duplicación de los blastos en la médula, en comparación con la médula ósea anterior a la azacitidina, o la progresión de la LMA más allá del 30 % de los blastos)
   2. SMD de mayor riesgo no tratado (IPSS int-2, alto) sin citopenia potencialmente mortal, incluido el recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
   3. SMD de menor riesgo con resistencia o pérdida de respuesta a un tratamiento previo con epoetina alfa/beta (≥60 000 U/sem) o darbopoetina (≥250 ug/sem) administrados durante al menos 12 semanas y requerimiento de transfusión de glóbulos rojos (RBC) al menos 2 U/8 semanas en las 16 semanas anteriores.
4. Presencia de mutación IDH2 en sangre o médula ósea antes del inicio de la terapia
5. Función renal normal, definida por creatinina inferior a 1,5 veces el límite superior normal, aclaramiento de creatinina (Modificación de la dieta en enfermedad renal) (MDRD) ≥ 50 ml/min.
6. Función hepática normal, definida por bilirrubina total y transaminasas inferiores a 1,5 veces el límite superior normal.
7. Fracción de eyección cardíaca adecuada (>40%)
8. No se sabe que el paciente sea refractario a las transfusiones de plaquetas. Consentimiento informado por escrito.
9. El paciente debe comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento.
10. El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas como se describe en el estudio y seguir los requisitos del protocolo.
11. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2 en el momento de la selección.
12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y el día de la primera administración del fármaco del estudio y se confirmará como negativa antes de la dosificación y el Día 1 antes de la dosificación de todos los ciclos posteriores.
13. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante 120 días ( hembras y machos) después de la última dosis de AG-221. Una forma altamente eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos.

Los pacientes masculinos deben:

Acepte la necesidad del uso de un preservativo si tiene actividad sexual con una mujer en edad fértil durante todo el período de tratamiento, incluso si se interrumpe el tratamiento y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento.

Aceptar conocer los procedimientos de conservación de semen antes de iniciar el tratamiento

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en el estudio:

1. Infección grave o cualquier otra afección grave no controlada.
2. Enfermedad cardíaca significativa - Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o haber sufrido un infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
3. Menos de 14 días desde el tratamiento previo con factores de crecimiento (EPO, G-CSF).
4. Uso de agentes en investigación dentro de los 30 días o cualquier terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de la hidroxiurea. El paciente debe haberse recuperado de toda la toxicidad aguda de cualquier terapia anterior.
5. El sujeto tiene un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg o cualquier otro factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo). Los sujetos con un intervalo QTcF prolongado en el marco de un bloqueo de rama pueden participar en el estudio.
6. Cáncer activo o cáncer durante el año anterior al ingreso al ensayo que no sea carcinoma de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
7. Paciente ya inscrito en otro ensayo terapéutico de un fármaco en investigación.
8. Infección por VIH conocida o hepatitis B o C activa.
9. Mujeres que están o podrían quedar embarazadas o que actualmente están amamantando.
10. Cualquier contraindicación médica o psiquiátrica que impida al paciente comprender y firmar el consentimiento informado.
11. Paciente elegible para trasplante alogénico de células madre.
12. Alergias conocidas al AG-221 oa alguno de sus excipientes.
13. Sin afiliación a un sistema de seguro de salud.