自己 CD1c (BDCA-1) + 骨髄樹状細胞と Talimogene Laherparepvec (T-VEC) の腫瘍内注射 (myDCTV)

ここ数年で、がん細胞が患者自身の免疫系によって認識されることが明らかになりました。 作用している免疫学的メカニズムは、しばしば「がん免疫サイクル」と呼ばれます (Chen and Mellman 2013; Mellman 2013; Chen and Mellman 2017)。 抑制性 T 細胞受容体 CTLA-4 および/または PD-1/-L1 軸を遮断することにより、顕著な抗腫瘍活性が達成されています。 モノクローナル抗体 (mAb) 療法による免疫チェックポイント阻害は、進行性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、および膀胱がん患者の標準治療となっています。 適応症は現在も拡大中です。 PD-1 および CTLA-4 阻害の活性は、既存の抗腫瘍 T 細胞応答の特徴と相関しています (例: 腫瘍微小環境 (TME) における細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の存在、T 細胞分泌 IFN-γ に応答した PD-L1 発現、および CTL 活性の転写証拠)、がん細胞の変異負荷、および高度に免疫原性の存在がん細胞ゲノムのネオエピトープ (Tumeh, Harview et al. 2014)。 免疫回避腫瘍では、TME 内の抗腫瘍 CTL 活性の調節において、骨髄樹状細胞 (myDC) が極めて重要な役割を果たしていると考えられています (Broz, Binnewies et al. 2014)。 動物モデルでは、myDC は、腫瘍細胞を根絶するための抗腫瘍 CTL の「ライセンス供与」において重要な役割を果たすことが実証されています。 WNT/β-カテニン経路などの発癌性シグナル伝達経路の活性化は、TMZ からの骨髄 DC の排除につながる可能性があります (Spranger, Bao et al. 2015; Spranger and Gajewski 2016)。 侵襲性辺縁および転移内に myDC が存在しないことは、CTL 活性化の欠陥と相関しており、転移が抗腫瘍免疫応答を回避することを可能にします (Salmon, Idoyaga et al. 2016)。 これらの myDC は、腫瘍排出リンパ節にも移動し、これらの二次リンパ器官の T 細胞に腫瘍抗原を提示します (Roberts, Broz et al. 2016)。 The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016). ヒト myDC は、BDCA-1 または BDCA-3 表面マーカーのいずれかの発現によって区別される 2 つのサブセットに存在します。 CD1c (BDCA-1)+ 抗原は、CD11chighCD123low であるヒト樹状細胞に特異的に発現し、ヒト血液中の myDC の主要なサブセットを表します (全末梢血単核細胞 (PBMC) の約 0.6 %)。 CD1c (BDCA-1)+ myDC は単球様の形態をしており、CD13 や CD33 などのミエロイドマーカーや、CD32、CD64、FceRI などの Fc 受容体を発現します。 さらに、myDC は、CD4+、Lin (CD3、CD16、CD19、CD20、CD56)-、CD2+、CD45RO+、CD141 (BDCA-3)-low、CD303 (BDCA-2)-、および CD304 (BDCA-4) であることが決定されています。 /ニューロピリン-1)-. CD1c (BDCA-1)+ myDC の一部は、CD14 と CD11b を共発現します。 これらの CD14+ および CD1c (BDCA-1) に対する二重陽性細胞は、免疫抑制能を持ち、in vitro で T 細胞の増殖を阻害します。 この細胞タイプの枯渇は、免疫刺激目的で CD1c (BDCA-1) + 細胞を使用する前に推奨されます (Bakdash, Buschow et al. 2016; Schroder, Melum et al. 2016)。 CD1c (BDCA-1)+ myDC は、免疫原性細胞死後の腫瘍抗原の交差提示において重要な役割を果たします (Di Blasio, Wortel et al. 2016)。 腫瘍増殖の条件下では、myDC は腫瘍微小環境への動員が不十分であり、活性化されないため、腫瘍微小環境内で抗腫瘍免疫を効率的に調整できず、腫瘍排出リンパ節内に腫瘍関連抗原を提示できません。 適切に活性化されると、ヒト CD1c (BDCA-1) + 樹状細胞は高レベルの IL-12 を分泌し、CTL 応答を強力に刺激します (Nizzoli, Krietsch et al. 2013)。 In vitro では、CD1c (BDCA-1) + myDC による IL-12 産生は、外因性 IFN-γ によって促進されます。 (Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c (BDCA-1)+ myDC は、分離後 12 時間以内に自発的に「部分的に成熟」します。 IFN-ガンマの分泌を伴う最適な成熟、および刺激された T リンパ球の Th1 表現型への配向は、Toll 様受容体の刺激後にのみ達成されます。 ヴァン・ビーク等。 2015) Talimogene laherparepvec (T-VEC; Imlygic) は、局所および全身の抗腫瘍免疫を促進しながら、腫瘍細胞で選択的に複製および溶解するように設計された改変型単純ヘルペス ウイルス (HSV) 1 型に基づくファースト イン クラスの腫瘍溶解性ウイルスです。 T-VEC は、2 つの非必須ウイルス遺伝子の削除によって変更されます。 ヘルペスウイルス神経毒性因子遺伝子（ICP34.5）の機能的欠失 ウイルスの病原性を弱め、腫瘍選択的複製を強化します。 T-VEC は、ICP47 遺伝子の欠失によってさらに改変され、ウイルスによる抗原提示の抑制が減少し、HSV US11 遺伝子の発現が増加します。 ヒト顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF) をコードする遺伝子の挿入と発現により、局所的な GM-CSF 産生が起こり、抗原提示細胞を動員して活性化し、続いて腫瘍特異的 T 細胞応答を誘導します。 T-VEC は初期段階の研究で評価されており、腫瘍内での複製と GM-CSF の発現、および病巣内投与後の許容可能な安全性プロファイル (微熱、悪寒、筋肉痛、および注射部位反応) が実証されています。 単群第 II 相試験では、ステージ IIIc から IV の黒色腫患者で 26% の全奏効率 (ORR) が報告され、内臓病変を含む注射および非注射病変の両方で反応が観察されました。 退行性病変の生検は、応答と IFN 産生 MART-1 特異的 CD8+ T 細胞の存在および CD4+ FoxP3+ 制御性 T 細胞の減少との関連を示唆し、これは宿主の抗腫瘍免疫の誘導と一致していました。 進行性黒色腫における T-VEC の有効性と毒性は、腫瘍内 T-VEC 注射と皮下 GM-CSF 注射を比較する無作為化第 III 相試験で評価されました。 T-VEC では、主要評価項目である持続的奏効率 (DRR; 6 か月以上持続する継続的奏効) が有意に高く (16% vs 2%; オッズ比 8.9; P,.001)、ORR が改善されました (26% vs 2%)。 6%)、全生存期間 (OS) は数値的には改善しましたが、統計的には 4.4 か月改善しませんでした (ハザード比 0.79; 95% CI 0.62 ～ 1.00; P = .051)。 腫瘍の退行は、T-VEC を注射した腫瘍と注射しなかった腫瘍の両方で見られました。 グレード 3/4 の T-VEC 関連の有害事象 (AE) の発生率は 11% でした。 (Andtbacka, Kaufman et al. 2015) 非盲検多施設共同第 Ib 相試験では、T-VEC とイピリムマブの併用は許容可能な安全性プロファイルを示し、この併用は T-VEC またはイピリムマブよりも有効性が高いように見えました。単剤療法（プザノフ、 ミルヘム等。 2016) T-VEC とペムブロリズマブ (抗 PD1 モノクローナル抗体) の組み合わせは、ORR と CR 率によって評価されるように、進行性黒色腫における臨床的利益と関連していました (Ribas, Dummer et al. 2017)。 T-VEC + ペムブロリズマブ対 T-VEC プラセボ + ペムブロリズマブのランダム化二重盲検第 3 相試験が進行中です。 この第 I 相臨床試験では、メラノーマの非内臓転移における自己 CD1c (BDCA-1) + myDC の腫瘍内注射と T-VEC の腫瘍内注射の安全性を調査することを提案します (承認された用量およびレジメンでの治療)。黒色腫）。

転移の T-VEC 炎症性腫瘍微小環境における CD1c (BDCA-1) + myDC は、in vivo で腫瘍抗原を捕捉し、これらの抗原の交差提示を通じて効果的な抗腫瘍 T 細胞応答を調整すると仮定します。