자가 CD1c(BDCA-1) + 골수 수지상 세포 + Talimogene Laherparepvec(T-VEC)의 종양 내 주사 (myDCTV)

지난 몇 년 동안 암 세포가 환자 자신의 면역 체계에 의해 인식될 수 있다는 것이 분명해졌습니다. 작용 중인 면역학적 메커니즘은 종종 "암 면역 주기"라고 합니다(Chen and Mellman 2013; Mellman 2013; Chen and Mellman 2017). 억제성 T 세포 수용체 CTLA-4 및/또는 PD-1/-L1 축을 차단하여 놀라운 항종양 활성을 달성했습니다. 단클론 항체(mAb) 요법에 의한 면역 체크포인트 억제는 진행성 흑색종, 신장 세포 암종, 비소세포 폐 암종, 호지킨 림프종 및 방광암 환자의 치료 표준이 되었습니다. 징후는 여전히 확대되고 있습니다. PD-1 및 CTLA-4 억제의 활성은 기존의 항종양 T 세포 반응의 특징(예: 종양 미세환경(TME)에서 세포독성 T 림프구(CTL)의 존재, T 세포 분비 IFN 감마에 대한 PD-L1 발현 및 CTL 활성에 대한 전사적 증거), 암세포의 돌연변이 부하 및 높은 면역원성의 존재 암 세포 게놈의 네오-에피토프(Tumeh, Harview et al. 2014). 면역 회피 종양에서 중추적인 역할은 TME 내에서 항종양 CTL 활동의 활성을 조절하는 골수 수지상 세포(myDC)에 기인합니다(Broz, Binnewies et al. 2014). 동물 모델에서 myDC는 종양 세포를 박멸하기 위해 항종양 CTL을 "라이선싱"하는 데 필수적인 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. WNT/베타-카테닌 경로와 같은 발암성 신호 경로의 활성화는 TMZ에서 골수성 DC를 배제할 수 있습니다(Spranger, Bao et al. 2015; Spranger and Gajewski 2016). 침윤성 마진 및 전이 내에서 myDC의 부재는 전이가 항-종양 면역 반응을 피할 수 있게 하는 결함 있는 CTL 활성화와 상관관계가 있습니다(Salmon, Idoyaga et al. 2016). 이러한 myDC는 또한 종양 배수 림프절로 이동하고 이러한 이차 림프 ​​기관의 T 세포에 종양 항원을 제시합니다(Roberts, Broz et al. 2016). The Cancer Genome Atlas(Spranger, Luke et al. 2016)의 266개 흑색종에서 신항원 로드와 비교하여 골수성 DC의 존재는 종양으로의 T-세포 침윤과 더 강한 상관관계가 있었습니다. 인간 myDC는 BDCA-1 또는 BDCA-3 표면 마커의 발현에 의해 구별되는 두 개의 하위 집합에 존재합니다. CD1c(BDCA-1)+ 항원은 CD11chighCD123low이고 인간 혈액에서 myDC의 주요 하위 집합을 나타내는 인간 수지상 세포에서 특이적으로 발현됩니다(모든 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 약 0.6%). CD1c(BDCA-1)+ myDC는 단핵구형 형태를 가지며 CD13 및 CD33과 같은 골수 마커뿐만 아니라 CD32, CD64 및 FceRI와 같은 Fc 수용체를 발현합니다. 또한 myDC는 CD4+, Lin(CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141(BDCA-3)-low, CD303(BDCA-2)- 및 CD304(BDCA-4)인 것으로 확인되었습니다. /뉴로필린-1)-. CD1c(BDCA-1)+ myDC의 일부는 CD14와 CD11b를 공동 발현합니다. CD14+ 및 CD1c(BDCA-1)에 대한 이러한 이중 양성 세포는 면역억제 능력이 있으며 시험관 내에서 T 세포 증식을 억제합니다. 면역자극 목적으로 CD1c(BDCA-1)+ 세포를 사용하기 전에 이 세포 유형의 고갈이 바람직합니다(Bakdash, Buschow et al. 2016; Schroder, Melum et al. 2016). CD1c(BDCA-1)+ myDC는 면역원성 세포 사멸 후 종양 항원의 교차 제시에서 중요한 역할을 합니다(Di Blasio, Wortel et al. 2016). 종양 성장 조건 하에서 myDC는 종양 미세 환경에 제대로 모집되지 않고 활성화되지 않으므로 종양 미세 환경 내에서 항 종양 면역을 효율적으로 조정하지 못하고 종양 배출 림프절 내에 종양 관련 항원을 제시합니다. 적절하게 활성화되면 인간 CD1c(BDCA-1)+ 수지상 세포는 높은 수준의 IL-12를 분비하고 CTL 반응을 강력하게 자극합니다(Nizzoli, Krietsch et al. 2013). 시험관 내에서 CD1c(BDCA-1)+ myDC에 의한 IL-12 생산은 외인성 IFN-감마에 의해 촉진될 수 있습니다. (Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c(BDCA-1)+ myDC는 격리 후 12시간 이내에 자발적으로 "부분적으로 성숙"합니다. Th1 표현형을 향한 자극된 T-림프구의 배향뿐만 아니라 IFN-감마의 분비를 통한 최적의 성숙은 Toll-유사 수용체 자극 후에만 달성됩니다.(Skold, van Beeket al. 2015) Talimogene laherparepvec(T-VEC; Imlygic)은 국소 및 전신 항종양 면역을 촉진하면서 종양 세포에서 선택적으로 복제하고 용해하도록 설계된 변형된 단순 포진 바이러스(HSV) 1형을 기반으로 하는 동급 최초의 종양 용해 바이러스입니다. T-VEC는 두 개의 비필수 바이러스 유전자의 결실을 통해 변형됩니다. 헤르페스 바이러스 신경발병인자 유전자의 기능적 결실(ICP34.5) 바이러스 병원성을 약화시키고 종양 선택적 복제를 향상시킵니다. T-VEC는 항원 제시의 바이러스 매개 억제를 감소시키고 HSV US11 유전자의 발현을 증가시키기 위해 ICP47 유전자의 결실에 의해 추가로 변형된다. 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 암호화하는 유전자의 삽입 및 발현은 종양 특이적 T 세포 반응의 후속 유도와 함께 항원 제시 세포를 모집하고 활성화하기 위한 국소 GM-CSF 생산을 초래합니다. T-VEC는 병변내 투여 후 GM-CSF의 종양내 복제 및 발현 및 허용 가능한 안전성 프로필(미열, 오한, 근육통 및 주사 부위 반응)을 입증한 초기 단계 연구에서 평가되었습니다. 단일군 2상 연구에서, 내장 병변을 포함하여 주사 및 비주사 병변 모두에서 관찰된 반응과 함께, IIIc 내지 IV기 흑색종 환자에서 26%의 전체 반응률(ORR)이 보고되었습니다. 퇴행 병변의 생검은 숙주 항종양 면역의 유도와 일치하는 IFN-생산 MART-1-특이적 CD8+ T 세포의 반응 및 존재와 CD4+ FoxP3+ 조절 T 세포의 감소 사이의 연관성을 제안했습니다. 진행성 흑색종에서 T-VEC의 효능 및 독성은 종양내 T-VEC 주사와 피하 GM-CSF 주사를 비교하는 무작위 3상 시험에서 평가되었습니다. T-VEC를 사용하면 지속 반응률(DRR; 지속적인 반응이 6개월 이상 지속됨)의 1차 종료점이 상당히 높았고(16% 대 2%; 교차비, 8.9; P,.001), ORR이 개선되었습니다(26% 대 2%). 6%), 전체 생존(OS)은 수치적으로 개선되었지만 통계적으로는 4.4개월이 개선되지 않았습니다(위험비, 0.79; 95% CI, 0.62~1.00; P = .051). T-VEC를 주입한 종양과 주입하지 않은 종양 모두에서 종양 퇴행이 관찰되었습니다. 3/4 등급 T-VEC 관련 부작용(AE)의 발생률은 11%였습니다. (Andtbacka, Kaufman et al. 2015) 오픈 라벨, 다기관, Ib상 시험에서 T-VEC와 ipilimumab의 조합은 허용 가능한 안전성 프로파일을 가지고 있었고 조합은 T-VEC 또는 ipilimumab보다 더 큰 효능을 갖는 것으로 나타났습니다. 단독 요법.(Puzanov, Milhemet al. 2016) T-VEC와 pembrolizumab(항-PD1 단클론 항체)의 병용은 ORR 및 CR 비율로 평가했을 때 진행성 흑색종에서 임상적 이점과 관련이 있었습니다(Ribas, Dummer et al. 2017). T-VEC + 펨브롤리주맙 대 T-VEC 위약 + 펨브롤리주맙의 무작위 이중 맹검 3상 시험이 진행 중입니다. 이 I상 임상 시험에서 우리는 흑색종의 비-내장 전이에서 자가 CD1c(BDCA-1)+ myDC의 종양내 주사와 T-VEC의 종양내 주사의 안전성을 조사할 것을 제안합니다. 흑색종).

우리는 전이의 T-VEC 염증 종양 미세 환경에서 CD1c(BDCA-1)+ myDC가 생체 내에서 종양 항원을 포획하고 이러한 항원의 교차 제시를 통해 효과적인 항종양 T 세포 반응을 조정한다는 가설을 세웁니다.