Autológ CD1c (BDCA-1)+ Myeloid Dendritic Cells Plus Talimogene Laherparepvec (T-VEC) intratumorális injekciója (myDCTV)

Az elmúlt néhány évben nyilvánvalóvá vált, hogy a rákos sejteket a páciens saját immunrendszere képes felismerni. Az érintett immunológiai mechanizmusokat gyakran "rák immunciklusának" nevezik (Chen és Mellman 2013; Mellman 2013; Chen és Mellman 2017). Figyelemre méltó daganatellenes hatást értek el a CTLA-4 gátló T-sejt receptor és/vagy a PD-1/-L1 tengely blokkolásával. A monoklonális antitest (mAb) terápiával történő immunellenőrzési pont gátlás az előrehaladott melanomában, vesesejtes karcinómában, nem-kissejtes tüdőkarcinómában, Hodgkin limfómában és hólyagrákban szenvedő betegek ellátásának standardjává vált. Az indikációk még bővülnek. A PD-1 és CTLA-4 gátlási aktivitása összefüggést mutatott a már meglévő tumorellenes T-sejtes válasz jellemzőivel (pl. citotoxikus T-limfociták (CTL) jelenléte a tumor mikrokörnyezetében (TME), PD-L1 expresszió a T-sejtek által szekretált IFN-gamma hatására és a CTL-aktivitás transzkripciós bizonyítéka), a rákos sejtek mutációs terhelése és erősen immunogén anyagok jelenléte neoepitópok a rákos sejt genomjában (Tumeh, Harview et al. 2014). Az immun-evasive tumorokban a mieloid dendritikus sejteknek (myDC) döntő szerepet tulajdonítottak a tumorellenes CTL aktivitás szabályozásában a TME-n belül (Broz, Binnewies és mtsai. 2014). Állatmodellekben kimutatták, hogy a myDC alapvető szerepet játszik a tumorellenes CTL-ek "engedélyezésében" a tumorsejtek kiirtására. Az onkogén jelátviteli útvonalak, például a WNT/béta-catenin útvonal aktiválása a mieloid DC-k kizárásához vezethet a TMZ-ből (Spranger, Bao et al. 2015; Spranger és Gajewski 2016). A myDC-k hiánya az invazív peremen és a metasztázisokon belül összefüggést mutatott a hibás CTL-aktivációval, ami lehetővé teszi, hogy a metasztázis elkerülje a tumorellenes immunválaszt (Salmon, Idoyaga és mtsai. 2016). Ezek a myDC-k a daganatelvezető nyirokcsomókba is vándorolnak, és tumorantigéneket mutatnak be a T-sejteknek ezekben a másodlagos limfoid szervekben (Roberts, Broz et al. 2016). A myeloid DC-k jelenléte erősebben korrelált a T-sejt-infiltrációval a daganatokba, mint a neoantigénterheléssel a The Cancer Genome Atlasból származó 266 melanomában (Spranger, Luke és mtsai, 2016). A humán myDC-k két alcsoportban léteznek, amelyeket a BDCA-1 vagy a BDCA-3 felszíni marker expressziója különböztet meg. A CD1c (BDCA-1)+ antigén specifikusan humán dendrites sejteken expresszálódik, amelyek CD11chigh CD123 alacsony értékűek, és a myDC-k fő alcsoportját képviselik az emberi vérben (az összes perifériás vér mononukleáris sejtjének (PBMC) körülbelül 0,6%-a). A CD1c (BDCA-1)+ myDC monocitoid morfológiájú, és mieloid markereket, például CD13-at és CD33-at, valamint Fc-receptorokat, például CD32-t, CD64-et és FceRI-t expresszál. Ezen túlmenően a myDC a megállapítások szerint CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-alacsony, CD303 (BDCA-2) és CD304 (BDCA-4) /Neuropilin-1)-. A CD1c (BDCA-1)+ myDC egy része együtt expresszálja a CD14-et és a CD11b-t. Ezek a kettős pozitív CD14+ és CD1c sejtek (BDCA-1) immunszuppresszív képességgel rendelkeznek, és in vitro gátolják a T-sejt proliferációt. Ennek a sejttípusnak a kimerülése előnyös a CD1c (BDCA-1)+ sejtek immunstimuláló célú felhasználása előtt (Bakdash, Buschow és mtsai. 2016; Schroder, Melum és mtsai. 2016). A CD1c (BDCA-1)+ myDC fontos szerepet játszik az immunogén sejthalált követő tumorantigének keresztprezentációjában (Di Blasio, Wortel et al. 2016). A tumornövekedés körülményei között a myDC gyengén beépül a tumor mikrokörnyezetébe, nem aktiválódik, és ezáltal nem tudja hatékonyan koordinálni a tumorellenes immunitást a tumor mikrokörnyezetében, és a tumorral kapcsolatos antigéneket a daganatelvezető nyirokcsomókban jeleníti meg. Megfelelő aktiválás esetén a humán CD1c (BDCA-1)+ dendritikus sejtek magas szintű IL-12-t választanak ki, és erőteljesen beindítják a CTL válaszokat (Nizzoli, Krietsch és mtsai. 2013). In vitro a CD1c (BDCA-1)+ myDC IL-12 termelését exogén IFN-gamma fokozhatja. (Nizzoli, Krietsch és mtsai. 2013) A CD1c (BDCA-1)+ myDC spontán „részlegesen érett” az izolálást követő 12 órán belül. Az optimális érés IFN-gamma szekréciójával, valamint a stimulált T-limfociták Th1 fenotípus felé orientációja csak a Toll-szerű receptor stimulációt követően érhető el. (Skold, van Beek et al. 2015) A Talimogene laherparepvec (T-VEC; Imlygic) egy 1-es típusú módosított herpes simplex víruson (HSV) alapuló első osztályú onkolitikus vírus, amelyet a tumorsejtekben történő szelektív replikációra és lizálásra terveztek, miközben elősegíti a regionális és szisztémás daganatellenes immunitást. A T-VEC két nem esszenciális vírusgén deléciójával módosul. A herpeszvírus neurovirulencia faktor génjének funkcionális deléciója (ICP34.5) gyengíti a vírus patogenitását és fokozza a tumorszelektív replikációt. A T-VEC-t tovább módosítják az ICP47 gén deléciójával, hogy csökkentsék az antigénprezentáció vírus által közvetített elnyomását és növeljék a HSV US11 gén expresszióját. A humán granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF) kódoló gén beépítése és expressziója helyi GM-CSF termelést eredményez az antigénprezentáló sejtek toborzására és aktiválására, majd tumorspecifikus T-sejt-válaszok indukálására. A T-VEC-et korai fázisú vizsgálatokban értékelték, amelyek intratumorális replikációt és GM-CSF expressziót mutattak ki, valamint elfogadható biztonsági profilt (alacsony fokú láz, hidegrázás, izomfájdalmak és reakciók az injekció beadásának helyén) intraléziós beadás után. Egy egykarú, II. fázisú vizsgálatban 26%-os teljes válaszarányt (ORR) jelentettek a IIIc–IV. stádiumú melanómában szenvedő betegeknél, a válaszokat mind az injekciós, mind a nem injekciós léziókban, beleértve a zsigeri léziókat is. A regressziós léziók biopsziája összefüggést mutatott a válasz és az IFN-termelő MART-1-specifikus CD8+ T-sejtek jelenléte, valamint a CD4+ FoxP3+ szabályozó T-sejtek számának csökkenése között, ami összhangban van a gazdaszervezet daganatellenes immunitásának indukálásával. A T-VEC hatékonyságát és toxicitását előrehaladott melanomában egy randomizált fázis III vizsgálatban értékelték, amelyben az intratumorális T-VEC injekciókat hasonlították össze a szubkután GM-CSF injekciókkal. A T-VEC esetében a tartós válaszarány elsődleges végpontja (DRR; több mint 6 hónapig tartó folyamatos válasz) szignifikánsan magasabb volt (16% vs 2%; esélyhányados 8,9; P, 001), az ORR javult (26% vs. 6%), és a teljes túlélés (OS) számszerűen, de statisztikailag nem javult 4,4 hónappal (kockázati arány 0,79; 95% CI, 0,62-1,00; P = 0,051). Tumorregressziót figyeltek meg a T-VEC-vel injektált és nem injektált daganatokban is. A 3/4. fokozatú T-VEC-vel kapcsolatos nemkívánatos események (AE) előfordulása 11% volt. (Andtbacka, Kaufman et al. 2015) Egy nyílt, többközpontú, fázis Ib vizsgálatban a T-VEC és az ipilimumab kombinációja tolerálható biztonsági profillal rendelkezett, és a kombináció hatékonyabbnak tűnt, mint akár a T-VEC, akár az ipilimumab monoterápia. (Puzanov, Milhem et al. 2016) A T-VEC és a pembrolizumab (egy anti-PD1 monoklonális antitest) kombinációja klinikai előnyökkel járt előrehaladott melanomában, az ORR és CR arány alapján (Ribas, Dummer és mtsai, 2017). A T-VEC plusz pembrolizumab kontra T-VEC placebo plusz pembrolizumab randomizált, kettős vak 3. fázisú vizsgálata folyamatban van. Ebben az I. fázisú klinikai vizsgálatban azt javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg az autológ CD1c (BDCA-1)+ myDC intratumorális injekciójának biztonságosságát melanoma nem zsigeri metasztázisaiban, plusz a T-VEC intratumorális injekcióját (a jóváhagyott dózisban és kezelési rendben). melanóma).

Feltételezzük, hogy a CD1c (BDCA-1)+ myDC a metasztázis T-VEC gyulladt tumor mikrokörnyezetében in vivo megragadja a tumorantigéneket, és ezen antigének keresztprezentációja révén hatékony daganatellenes T-sejtes választ koordinál.