再発または治療に反応しない多発性骨髄腫患者の治療におけるイキサゾミブとペボネディスタット

包含基準:

• 患者は、以下の少なくとも 1 つによって定義されるように、測定可能な疾患を伴う RRMM を持っている必要があります。

  • 血清モノクローナルタンパク質 >= 0.5 g/dL
  • >= 200mg/24時間の尿中モノクローナルタンパク質排泄
  • -カッパまたはラムダ軽鎖レベル>= 10 mg / dLで、遊離軽鎖比が異常

• 少なくとも 2 つの以前の治療ラインとすべての患者は、少なくともプロテアソーム阻害剤 (PI)、免疫調節薬 (IMiD)、および抗 CD38 抗体にさらされている必要があります。

  • プロテアソーム感受性拡大コホートの場合：プロテアソーム阻害剤を含まない以前の治療ラインに再発または難治性のMM患者
  • プロテアソーム再発/難治性拡大コホートの場合: 以前の PI 曝露後に再発した、または PI 難治性である MM 患者で、治療に反応しない、または PI への最後の曝露から 60 日以内に進行したと定義

• 年齢 >= 18 歳

  • 18 歳未満の患者における MLN4924 (pevonedistat) と MLN9708 (ixazomib) の併用に関する投与量または有害事象 (AE) のデータは現在入手できず、この疾患はこの年齢層では非常にまれであるため、小児はこの研究から除外
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL

• ビリルビン =< 制度上の正常上限 (ULN)。

  • -ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビン=<1.5 x ULNの場合に登録できます
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3.0 x 制度上のULN
• Cockcroft-Gault によるクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 30 mL/min

• 以下の基準を満たす既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、適格と見なされます。

  • CD 4 カウント > 350 セル/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤（例えば、 リトナビルを除く)
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない

• 発育中のヒト胎児に対する MLN4924 (pevonedistat) および MLN9708 (ixazomib) の影響は不明です。 この理由と、NAE 阻害剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は次の基準を満たさなければなりません。

  • 以下の女性患者：

    • -スクリーニング訪問前の少なくとも1年間の閉経後、または
    • 外科的に無菌、または
    • 出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点からイキサゾミブとペボネディスタット（女性と男性用コンドームを一緒に使用してはならない）、または対象の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、異性愛者の性交を控えることに同意する（定期的な禁欲[例：カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]離脱、殺精子剤だけであり、授乳性無月経は避妊の許容される方法ではありません)

  • 外科的に不妊手術を行ったとしても、以下に該当する男性患者：

    • -イキサゾミブとペボネディスタットの投与が完了してから4か月後まで、研究に登録されている全期間を通じて効果的なバリア避妊を実践することに同意する（女性と男性のコンドームを一緒に使用しないでください）、または
    • 異性愛者の性交を控えることに同意する.これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. (定期的な禁欲 [例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法] 離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません)
  • 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -ランダム化前の2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある。 -非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、切除を受けた場合は除外されません。
• -この試験の開始から30日以内およびこの試験の期間中、他の治験薬を投与されている患者
• 中枢神経系の関与が知られている患者は、この臨床試験から除外する必要があります。その理由は、予後が悪く、進行性の神経機能障害を発症することが多く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる可能性があるためです。
• -MLN4924（pevonedistat）またはMLN9708（ixazomib）（ホウ素またはホウ素含有製品を含む）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• コントロールされていない合併症のある患者
• MLN4924（pevonedistat）は催奇形性または流産作用の可能性があるNAE阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親が MLN4924 (pevonedistat) で治療された後、授乳中の乳児に AE が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母親が MLN4924 (pevonedistat) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究での MLN9708 (イキサゾミブ) の使用にも当てはまる可能性があります。
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術、または治験期間中の予定された手術
• コントロール不良の凝固障害または出血性疾患のある患者

• -既知の肝硬変、B型肝炎表面抗原血清反応陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染によって定義される既知の肝障害

  • 注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。 C型肝炎ウイルス量が検出できない場合、C型肝炎抗体が陽性の患者が含まれる場合があります

• -次のように定義される既知の心肺疾患：

  • 不安定狭心症;
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV);
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（急性冠症候群[ACS]、心筋梗塞、および/またはスクリーニングの6か月以上前に血行再建術などの虚血性心疾患を患っており、心臓の症状がない患者は登録できます）;
  • 症候性心筋症

  • 臨床的に重大な不整脈:

    • 多形性心室細動またはトルサード・ド・ポアントの病歴、
    • -持続性心房細動として定義される永続的な心房細動 >= 6 か月、
    • -持続性心房細動として定義される持続性心房細動が7日以上持続する、および/またはスクリーニング前の4週間で除細動が必要な場合、
    • -症状があり、医学的に不完全に制御されている、またはデバイス（ペースメーカーなど）で制御されている、または過去6か月のアブレーションとして定義されているグレード3の心房細動および
    • -発作性心房細動またはグレード3未満の心房細動を少なくとも6か月間患っている患者は、そのレートが安定したレジメンで制御されている場合、登録が許可されています
  • -薬物療法を必要とする臨床的に重大な肺高血圧症
• コントロールされていない高血圧 (すなわち、収縮期血圧 > 180 mmHg、拡張期血圧 > 95 mmHg)
• レート補正 QT (QTc) 間隔の延長 >= 500 ミリ秒、機関のガイドラインに従って計算
• -心エコー図で評価した左室駆出率（LVEF）<50％
• 既知の中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、および肺線維症
• -MLN9708（ixazomib）の経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の胃腸（GI）疾患またはGI手順（嚥下困難を含む）
• -スクリーニング期間中の臨床検査で痛みを伴うグレード> = 3、またはグレード2の末梢神経障害
• MLN9708（イキサゾミブ）による治療歴のある患者
• MLN9708（イキサゾミブ）の初回投与前14日以内の全身治療、強力なCYP3A誘導剤（リファンピン、リファペンチン、リファブチン、リトナビル、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）、またはセントジョンズワートの使用。 臨床的に重要な代謝酵素誘導剤は、この研究中は許可されていません
• -登録前14日以内の放射線療法。 関与するフィールドが小さい場合、7 日は、治療と MLN9708 (イキサゾミブ) の投与の間の十分な間隔と見なされます。
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月