Иксазомиб и певонедистат в лечении пациентов с множественной миеломой, рецидивировавшей или не ответившей на лечение

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь RRMM с поддающимся измерению заболеванием, определяемым по крайней мере одним из следующих признаков:

  • Моноклональный белок сыворотки >= 0,5 г/дл
  • Экскреция моноклонального белка с мочой >= 200 мг/24 часа
  • Уровень легкой цепи каппа или лямбда >= 10 мг/дл с аномальным соотношением свободных легких цепей

• По крайней мере, две предшествующие линии терапии и все пациенты должны, по крайней мере, подвергаться воздействию ингибитора протеасом (ИП), иммуномодулирующего препарата (ИМиД) и антитела к CD38.

  • Для чувствительной к протеасомам расширенной когорты: пациенты с рецидивом ММ или резистентностью к предшествующей линии терапии, не включающей ингибитор протеасом.
  • Для когорты с протеасомным рецидивом/рефрактерной экспансией: пациенты с ММ, у которых возник рецидив после предшествующего воздействия ИП или рефрактерность к ИП, определенная как невосприимчивая к лечению или прогрессирующая в течение 60 дней после последнего воздействия ИП.

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при использовании MLN4924 (певонедистат) в комбинации с MLN9708 (иксазомиб) у пациентов младше 18 лет, а также поскольку это заболевание встречается исключительно редко в этой возрастной группе, детям исключено из этого исследования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл

• Билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН).

  • Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если уровень прямого билирубина < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина (CrCl) по Кокрофту-Голту >= 30 мл/мин

• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD 4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается современными терапевтическими схемами с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP (например, кроме ритонавира)
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции

• Влияние MLN4924 (певонедистат) и MLN9708 (иксазомиб) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что средства, ингибирующие NAE, известны своей тератогенностью, женщины детородного возраста и мужчины должны соответствовать следующим критериям:

  • Пациенты женского пола, которые:

    • Постменопауза в течение как минимум одного года до визита для скрининга, ИЛИ
    • Хирургически стерильный, ИЛИ
    • При детородном потенциале согласиться на применение 1 высокоэффективного метода и 1 дополнительного (барьерного) метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы иксазомиба и певонедистата (женская и мужские презервативы не следует использовать вместе) или соглашаться воздерживаться от гетеросексуальных контактов, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] абстиненция, спермициды только лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции)

  • Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации, которые:

    • Согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего времени включения в исследование в течение 4 месяцев после завершения приема иксазомиба и певонедистата (женские и мужские презервативы не следует использовать вместе), ИЛИ
    • Согласитесь воздерживаться от гетеросексуальных контактов, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции)
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты, в течение 30 дней после начала этого исследования и в течение всего периода исследования.
• Пациенты с известным поражением центральной нервной системы должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других НЯ.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN4924 (певонедистат) или MLN9708 (иксазомиб) (включая бор или борсодержащие продукты)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MLN4924 (певонедистат) является ингибирующим NAE агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MLN4924 (певонедистат), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN4924 (певонедистат). Эти потенциальные риски могут также относиться к использованию MLN9708 (иксазомиб) в этом исследовании.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови

• Известная печеночная недостаточность, определяемая известным циррозом печени, серопозитивным поверхностным антигеном гепатита В или известной или подозреваемой активной инфекцией гепатита С

  • Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы (пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как острый коронарный синдром [ОКС], инфаркт миокарда и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых нет сердечных симптомов, могут быть зачислены);
  • Симптоматическая кардиомиопатия

  • Клинически значимая аритмия:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
    • Постоянная фибрилляция предсердий, определяемая как непрерывная фибрилляция предсердий в течение >= 6 месяцев,
    • Персистирующая фибрилляция предсердий, определяемая как устойчивая фибрилляция предсердий, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
    • Мерцательная аритмия 3 степени, определяемая как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции в течение последних 6 месяцев и
    • Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией предсердий или фибрилляцией предсердий степени < 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к участию при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
  • Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по оценке эхокардиограммы
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость MLN9708 (иксазомиб), включая затрудненное глотание
• Периферическая невропатия >= 3 или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга
• Пациенты, ранее получавшие лечение MLN9708 (иксазомиб)
• Системное лечение, в течение 14 дней до первой дозы MLN9708 (иксазомиб), сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, ритонавир, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или применение зверобоя. Клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются в этом исследовании.
• Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления. Если вовлеченное поле небольшое, 7 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и введением MLN9708 (иксазомиб).
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).