Ixazomib et Pevonedistat dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou ne répondant pas au traitement

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une RRMM avec une maladie mesurable, telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

  • Protéine monoclonale sérique >= 0,5 g/dL
  • Excrétion urinaire de protéines monoclonales >= 200 mg/24 heures
  • Niveau de chaînes légères kappa ou lambda >= 10 mg/dL avec un rapport de chaînes légères libres anormal

• Au moins deux lignes de traitement antérieures et tous les patients doivent avoir au moins été exposés à un inhibiteur du protéasome (IP), un médicament immunomodulateur (IMiD) et un anticorps anti-CD38.

  • Pour la cohorte d'expansion sensible au protéasome : patients atteints de MM qui ont rechuté ou qui sont réfractaires à une ligne de traitement antérieure n'incluant pas d'inhibiteur du protéasome
  • Pour la cohorte d'expansion en rechute/réfractaire au protéasome : patients atteints de MM qui ont rechuté après une exposition antérieure à un IP ou qui sont réfractaires aux IP, définis comme ne répondant pas au traitement ou progressant dans les 60 jours suivant la dernière exposition à un IP

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation du MLN4924 (pevonedistat) en association avec le MLN9708 (ixazomib) chez les patients de moins de 18 ans, et que cette maladie est exceptionnellement rare dans ce groupe d'âge, les enfants sont exclus de cette étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL

• Bilirubine =< limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).

  • Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe = < 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine (ClCr) selon Cockcroft-Gault >= 30 mL/min

• Les patients positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Nombre de CD 4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP (par ex. hors ritonavir)
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

• Les effets de MLN4924 (pevonedistat) et MLN9708 (ixazomib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la NAE sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent répondre aux critères suivants :

  • Les patientes qui sont :

    • Postménopause depuis au moins un an avant la visite de dépistage, OU
    • Chirurgicalement stérile, OU
    • Si en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception supplémentaire (barrière), en même temps, à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'ixazomib et de pevonedistat (femmes et les préservatifs masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou accepter de s'abstenir de rapports hétérosexuels, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] retrait, spermicides seulement, et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

  • Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement, qui :

    • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la durée de l'inscription à l'étude jusqu'à 4 mois après la fin de l'administration d'ixazomib et de pevonedistat (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
    • Accepter de s'abstenir de rapports hétérosexuels, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection
• Patients recevant tout autre agent expérimental, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai
• Les patients présentant une atteinte connue du système nerveux central doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des EI neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN4924 (pevonedistat) ou MLN9708 (ixazomib) (y compris le bore ou les produits contenant du bore)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MLN4924 (pevonedistat) est un agent inhibiteur de la NAE avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN4924 (pevonedistat), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MLN4924 (pevonedistat). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à l'utilisation de MLN9708 (ixazomib) dans cette étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique

• Insuffisance hépatique connue telle que définie par une cirrhose hépatique connue, une séropositivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou une infection active connue ou suspectée d'hépatite C

  • Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un syndrome coronarien aigu [SCA], un infarctus du myocarde et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentaient pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire );
  • Cardiomyopathie symptomatique

  • Arythmie cliniquement significative :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
    • Fibrillation auriculaire permanente, définie comme une fibrillation auriculaire continue pendant >= 6 mois,
    • Fibrillation auriculaire persistante, définie comme une fibrillation auriculaire soutenue durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
    • Fibrillation auriculaire de grade 3 définie comme symptomatique et incomplètement contrôlée médicalement, ou contrôlée avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque), ou une ablation au cours des 6 derniers mois et
    • Les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou de fibrillation auriculaire de grade < 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur fréquence soit contrôlée sur un régime stable
  • Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg)
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % évaluée par échocardiogramme
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708 (ixazomib), y compris la difficulté à avaler
• Neuropathie périphérique de grade >= 3 ou de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
• Patients ayant déjà été traités par MLN9708 (ixazomib)
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant la première dose de MLN9708 (ixazomib), avec des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, ritonavir, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis. Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. Si le champ concerné est petit, 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration du MLN9708 (ixazomib)
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude