Ixazomib og Pevonedistat ved behandling av pasienter med myelomatose som har kommet tilbake eller ikke reagerer på behandling

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha RRMM med målbar sykdom, som definert av minst ett av følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 0,5 g/dL
  • Monoklonalt proteinutskillelse i urin på >= 200 mg/24 timer
  • Kappa eller lambda lett kjede nivå >= 10 mg/dL med et unormalt forhold mellom fri lett kjede

• Minst to tidligere behandlingslinjer og alle pasienter bør minst ha blitt eksponert for en proteasomhemmer (PI), et immunmodulerende medikament (IMiD) og et anti-CD38-antistoff.

  • For proteasomsensitiv ekspansjonskohort: Pasienter med MM som har fått tilbakefall eller er refraktære overfor en tidligere behandlingslinje som ikke inkluderer en proteasomhemmer
  • For proteasom-residiverende/refraktær ekspansjonskohort: Pasienter med MM som har fått tilbakefall etter tidligere PI-eksponering eller er PI-refraktære, definert som ikke-responsive på behandling eller progredierer innen 60 dager etter siste eksponering for en PI

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for tiden ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av MLN4924 (pevonedistat) i kombinasjon med MLN9708 (ixazomib) hos pasienter < 18 år, og siden denne sykdommen er usedvanlig uvanlig i denne aldersgruppen, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL

• Bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN).

  • Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance (CrCl) av Cockcroft-Gault >= 30 ml/min.

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD 4-antall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler (f. unntatt ritonavir)
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner

• Effektene av MLN4924 (pevonedistat) og MLN9708 (ixazomib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi NAE-hemmende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn oppfylle følgende kriterier:

  • Kvinnelige pasienter som er:

    • Postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, ELLER
    • Kirurgisk steril, ELLER
    • Hvis du er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av ixazomib og pevonedistat (kvinnelig og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen), eller godta å avstå fra heteroseksuelle samleie, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til personen (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, sæddrepende midler). bare, og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk steriliserte, som:

    • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon i løpet av hele tiden påmeldt til studien gjennom 4 måneder etter fullført administrering av ixazomib og pevonedistat (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
    • Godta å avstå fra heterofile samleie, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler, innen 30 dager etter starten av denne studien og under varigheten av denne studien
• Pasienter med kjent involvering av sentralnervesystemet bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN4924 (pevonedistat) eller MLN9708 (ixazomib) (inkludert bor eller borholdige produkter)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MLN4924 (pevonedistat) er et NAE-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MLN4924 (pevonedistat), bør amming avbrytes hvis moren behandles med MLN4924 (pevonedistat). Disse potensielle risikoene kan også gjelde bruken av MLN9708 (ixazomib) i denne studien
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse

• Kjent nedsatt leverfunksjon som definert av kjent levercirrhose, hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som akutt koronarsyndrom [ACS], hjerteinfarkt og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registreres);
  • Symptomatisk kardiomyopati

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimmer, definert som kontinuerlig atrieflimmer i >= 6 måneder,
    • Vedvarende atrieflimmer, definert som vedvarende atrieflimmer som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
    • Grad 3 atrieflimmer definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon i løpet av de siste 6 månedene og
    • Pasienter med paroksysmalt atrieflimmer eller grad < 3 atrieflimmer i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg)
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av MLN9708 (ixazomib), inkludert svelgevansker
• Perifer nevropati som er grad >= 3, eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med MLN9708 (ixazomib)
• Systemisk behandling, innen 14 dager før første dose av MLN9708 (ixazomib), med sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, ritonavir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av johannesurt. Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien
• Strålebehandling innen 14 dager før påmelding. Hvis det involverte feltet er lite, vil 7 dager anses som et tilstrekkelig intervall mellom behandling og administrering av MLN9708 (ixazomib)
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)