Iksazomib i pevonedistat w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim, który nawrócił lub nie reaguje na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć RRMM z mierzalną chorobą, zgodnie z co najmniej jednym z następujących kryteriów:

  • Białko monoklonalne w surowicy >= 0,5 g/dl
  • Wydalanie białka monoklonalnego z moczem >= 200 mg/24 godziny
  • Poziom łańcucha lekkiego Kappa lub lambda >= 10 mg/dl z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich

• Co najmniej dwie wcześniejsze linie terapii i wszyscy pacjenci powinni mieć co najmniej ekspozycję na inhibitor proteasomu (PI), lek immunomodulujący (IMiD) i przeciwciało anty-CD38.

  • Dla kohorty ekspansji wrażliwej na proteasom: Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, u których doszło do nawrotu lub oporności na wcześniejszą linię leczenia niezawierającą inhibitora proteasomu
  • Dla kohorty z nawrotem proteasomu/rozwojem opornym na leczenie: Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, u których doszło do nawrotu po wcześniejszej ekspozycji na PI lub są oporni na PI, zdefiniowani jako niereagujący na leczenie lub postępujący w ciągu 60 dni od ostatniej ekspozycji na PI

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania MLN4924 (pevonedistat) w skojarzeniu z MLN9708 (ixazomib) u pacjentów w wieku < 18 lat, a choroba ta występuje wyjątkowo rzadko w tej grupie wiekowej, dzieci wykluczony z tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml

• Bilirubina =< instytucjonalna górna granica normy (GGN).

  • Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej = < 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Klirens kreatyniny (CrCl) według skali Cockcrofta-Gaulta >= 30 ml/min

• Pacjenci ze znanym wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • Liczba CD 4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany w nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki niewchodzące w interakcje z CYP (np. z wyłączeniem rytonawiru)
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne

• Wpływ MLN4924 (pevonedistat) i MLN9708 (ixazomib) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory NAE mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą spełniać następujące kryteria:

  • Pacjentki, które:

    • Po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, LUB
    • Chirurgicznie sterylny, LUB
    • Kobiety w wieku rozrodczym zgodzą się na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki iksazomibu i pevonedistatu (kobiece i męskie prezerwatywy nie powinny być używane razem) lub zobowiązać się do powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta (okresowa abstynencja [np. tylko i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji)

  • Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej, którzy:

    • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały czas włączony do badania przez 4 miesiące po zakończeniu podawania ixazomibu i pevonedistatu (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB
    • Zgódź się na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia osoby badanej. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji)
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli resekcję
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN4924 (pevonedistat) lub MLN9708 (ixazomib) (w tym bor lub produkty zawierające bor)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN4924 (pevonedistat) jest środkiem hamującym NAE o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią, wtórne do leczenia matki MLN4924 (pevonedistat), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN4924 (pevonedistat). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć stosowania MLN9708 (ixazomib) w tym badaniu
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną

• Rozpoznane zaburzenie czynności wątroby zdefiniowane jako rozpoznana marskość wątroby, seropozytywność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub rozpoznane lub podejrzewane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg New York Heart Association [NYHA]);
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak ostry zespół wieńcowy [ACS], zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni);
  • Objawowa kardiomiopatia

  • Klinicznie istotna arytmia:

    • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
    • Utrwalone migotanie przedsionków, definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków trwające >= 6 miesięcy,
    • Utrwalone migotanie przedsionków, zdefiniowane jako utrwalone migotanie przedsionków trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
    • Migotanie przedsionków stopnia 3 zdefiniowane jako objawowe i nie w pełni kontrolowane medycznie lub kontrolowane za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz
    • Pacjenci z napadowym migotaniem przedsionków lub migotaniem przedsionków stopnia < 3 przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu
  • Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg)
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa (GI) lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję MLN9708 (ixazomib), w tym trudności w połykaniu
• Neuropatia obwodowa stopnia >= 3 lub stopnia 2 z bólem w badaniu klinicznym w okresie przesiewowym
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni MLN9708 (ixazomib)
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką MLN9708 (ixazomib), silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, rytonawir, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca. Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania
• Radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeśli zajęte pole jest małe, za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem MLN9708 (ixazomib) uważa się 7 dni.
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)