Iksatsomibi ja pevonedistaatti hoidettaessa potilaita, joilla on multippeli myelooma, joka on palannut tai ei reagoi hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava RRMM, jolla on mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista:

  • Seerumin monoklonaalinen proteiini >= 0,5 g/dl
  • Monoklonaalinen proteiini erittyy virtsaan >= 200 mg/24 tuntia
  • Kappa- tai lambda-kevytketjun taso >= 10 mg/dl ja vapaan kevytketjun suhde on epänormaali

• Vähintään kahdella aikaisemmalla hoitolinjalla ja kaikkien potilaiden tulee olla altistettu vähintään proteasomi-inhibiittorille (PI), immunomodulatoriselle lääkkeelle (IMiD) ja anti-CD38-vasta-aineelle.

  • Proteasomille herkkä laajentumiskohortti: MM-potilaat, jotka ovat uusiutuneet tai jotka eivät ole resistenttejä aikaisemmalle hoitolinjalle, joka ei sisällä proteasomin estäjää
  • Proteasomirelapsoitunut/refraktaarinen laajenemiskohortti: MM-potilaat, jotka ovat uusiutuneet aiemman proteaasi-inhibiittorin altistuksen jälkeen tai ovat PI-refraktareita, jotka määritellään reagoimattomiksi hoitoon tai etenevät 60 päivän kuluessa viimeisestä proteaasinestäjille altistumisesta.

• Ikä >= 18 vuotta

  • Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja MLN4924:n (pevonedistaatti) käytöstä yhdessä MLN9708:n (iksatsomibi) kanssa alle 18-vuotiailla potilailla ja koska tämä sairaus on poikkeuksellisen harvinainen tässä ikäryhmässä, lapset jätetty pois tästä tutkimuksesta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl

• Bilirubiini = < normaalin yläraja (ULN).

  • Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini = < 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN
• Cockcroft-Gaultin kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 30 ml/min

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD 4 -määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita (esim. lukuun ottamatta ritonaviiria)
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita

• MLN4924:n (pevonedistaatti) ja MLN9708:n (iksatsomibi) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska NAE:tä estävien aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Naispotilaat, jotka ovat:

    • Postmenopausaalinen vähintään vuoden ajan ennen seulontakäyntiä, TAI
    • Kirurgisesti steriili, TAI
    • Jos olet hedelmällisessä iässä, suostu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja 1 ylimääräistä (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden kuluttua viimeisestä iksatsomibi- ja pevonedistaattiannoksesta (nainen ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä) tai suostua pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on sopusoinnussa kohteen toivotun ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, spermisidit vain, ja imetyksen amenorrea ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)

  • Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti, jotka:

    • suostut käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimukseen osallistumisen ajan 4 kuukauden ajan iksatsomibin ja pevonedistaatin annon jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä), TAI
    • Suostu pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai jolla on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan
• Potilaat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostoon, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittavaikutusten arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN4924 (pevonedistaatti) tai MLN9708 (iksatsomibi) (mukaan lukien boori tai booria sisältävät tuotteet)
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MLN4924 (pevonedistaatti) on NAE:tä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin hoidosta MLN4924:llä (pevonedistaatti), imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MLN4924:llä (pevonedistaatti). Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös MLN9708:n (iksatsomibi) käyttöä tässä tutkimuksessa
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö

• Tunnettu maksan vajaatoiminta, joka määritellään tunnetulla maksakirroosilla, hepatiitti B:n pinta-antigeenin seropositiivisella tai tiedossa tai epäillyllä aktiivisella hepatiitti C -infektiolla

  • Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV);
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti sepelvaltimotauti [ACS], sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua);
  • Oireellinen kardiomyopatia

  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
    • Pysyvä eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi yli 6 kuukauden ajan,
    • Jatkuva eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi, joka kestää yli 7 päivää ja/tai vaatii kardioversion seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana,
    • Asteen 3 eteisvärinä määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatioksi viimeisen 6 kuukauden aikana ja
    • Potilaat, joilla on kohtauksellinen eteisvärinä tai aste < 3 eteisvärinä vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän esiintymistiheytensä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla
  • Kliinisesti merkittävä keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg)
• Pitkittynyt korjattu QT-väli (QTc) >= 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % sydämen kaikututkimuksella arvioituna
• Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi
• Tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä MLN9708:n (iksatsomibi) imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien nielemisvaikeudet
• Perifeerinen neuropatia, joka on luokkaa >= 3 tai astetta 2 ja kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MLN9708:lla (iksatsomibi)
• Systeeminen hoito 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä MLN9708-annosta (iksatsomibi) vahvoilla CYP3A-induktoreilla (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, ritonaviiri, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai mäkikuisman käyttö. Kliinisesti merkittäviä metabolisia entsyymejä indusoivia aineita ei sallita tämän tutkimuksen aikana
• Sädehoito 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Jos kyseessä oleva kenttä on pieni, 7 päivää katsotaan riittäväksi väliksi hoidon ja MLN9708:n (iksatsomibi) annon välillä.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen