Ixazomib y pevonedistat en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que ha reaparecido o que no responde al tratamiento

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener RRMM con enfermedad medible, definida por al menos uno de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL
  • Excreción urinaria de proteína monoclonal >= 200 mg/24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras kappa o lambda >= 10 mg/dL con una proporción anormal de cadenas ligeras libres

• Al menos dos líneas previas de terapia y todos los pacientes deben haber estado expuestos al menos a un inhibidor del proteasoma (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38.

  • Para la cohorte de expansión sensible al proteasoma: pacientes con MM que recayeron o son refractarios a una línea de terapia anterior que no incluye un inhibidor del proteasoma
  • Para la cohorte de expansión de proteasoma en recaída/refractario: Pacientes con MM que recayó después de una exposición previa a IP o son refractarios a IP, definidos como que no responden al tratamiento o progresan dentro de los 60 días de la última exposición a un IP

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de MLN4924 (pevonedistat) en combinación con MLN9708 (ixazomib) en pacientes < 18 años de edad, y dado que esta enfermedad es excepcionalmente poco común en este grupo de edad, los niños son excluidos de este estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL

• Bilirrubina =< límite superior institucional de la normalidad (LSN).

  • Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x ULN institucional
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) por Cockcroft-Gault >= 30 mL/min

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD 4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP (p. excluyendo ritonavir)
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

• Se desconocen los efectos de MLN4924 (pevonedistat) y MLN9708 (ixazomib) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes inhibidores de NAE son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Pacientes mujeres que son:

    • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, O
    • quirúrgicamente estéril, O
    • Si está en edad fértil, acepte practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis de ixazomib y pevonedistat (femenina y los condones masculinos no deben usarse juntos), o aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (Abstinencia periódica [p. y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)

  • Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente, que:

    • Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el tiempo inscrito en el estudio hasta 4 meses después de completar la administración de ixazomib y pevonedistat (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O
    • Aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales, cuando ello sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, solo los espermicidas y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo
• Los pacientes con afectación conocida del sistema nervioso central deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de EA neurológicos y de otro tipo.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN4924 (pevonedistat) o MLN9708 (ixazomib) (incluyendo boro o productos que contienen boro)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MLN4924 (pevonedistat) es un agente inhibidor de NAE con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN4924 (pevonedistat), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN4924 (pevonedistat). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse al uso de MLN9708 (ixazomib) en este estudio
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico

• Insuficiencia hepática conocida definida por cirrosis hepática conocida, antígeno de superficie de hepatitis B seropositivo o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada

  • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (pacientes que tuvieron cardiopatía isquémica como síndrome coronario agudo [SCA], infarto de miocardio y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
  • Miocardiopatía sintomática

  • Arritmia clínicamente significativa:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
    • Fibrilación auricular permanente, definida como fibrilación auricular continua durante >= 6 meses,
    • Fibrilación auricular persistente, definida como fibrilación auricular sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
    • Fibrilación auricular de grado 3 definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos), o ablación en los últimos 6 meses y
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular de grado < 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa esté controlada con un régimen estable.
  • Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% evaluada por ecocardiograma
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708 (ixazomib), incluida la dificultad para tragar
• Neuropatía periférica de grado >= 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
• Pacientes que han sido tratados previamente con MLN9708 (ixazomib)
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN9708 (ixazomib), con inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de hierba de San Juan. Los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio.
• Radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción. Si el campo afectado es pequeño, 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración de MLN9708 (ixazomib)
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio