Ixazomib a pevonedistat v léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, který se vrátil nebo nereaguje na léčbu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít RRMM s měřitelným onemocněním, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Monoklonální protein v séru >= 0,5 g/dl
  • Vylučování monoklonálních proteinů močí >= 200 mg/24 hodin
  • Hladina kappa nebo lambda lehkého řetězce >= 10 mg/dl s abnormálním poměrem volných lehkých řetězců

• Alespoň dvě předchozí linie terapie a všichni pacienti by měli být vystaveni alespoň inhibitoru proteazomu (PI), imunomodulačnímu léčivu (IMiD) a protilátce proti CD38.

  • Pro expanzní kohortu citlivou na proteazom: Pacienti s MM, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní na předchozí léčbu, která nezahrnuje inhibitor proteazomu
  • Pro kohortu s relapsem proteazomu/refrakterní expanzí: Pacienti s MM, u kterých došlo k relapsu po předchozí expozici PI nebo jsou refrakterní na PI, definovaní jako nereagující na léčbu nebo progredující do 60 dnů od poslední expozice PI

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití MLN4924 (pevonedistat) v kombinaci s MLN9708 (ixazomib) u pacientů ve věku < 18 let, a protože toto onemocnění je v této věkové skupině výjimečně neobvyklé, děti jsou vyloučeny z této studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl

• Bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN).

  • Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu (CrCl) podle Cockcroft-Gault >= 30 ml/min

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD 4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržované na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky (např. kromě ritonaviru)
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Účinky MLN4924 (pevonedistat) a MLN9708 (ixazomib) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory NAE jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži splňovat následující kritéria:

  • Pacientky, které jsou:

    • Postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • Chirurgicky sterilní, OR
    • Pokud jste ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 doplňkové (bariérové) metody antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce ixazomibu a pevonedistatu (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo souhlasíte s tím, že se zdržíte heterosexuálního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, spermicidy pouze a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)

  • Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni, kteří:

    • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce po celou dobu zařazení do studie do 4 měsíců po dokončení podávání ixazomibu a pevonedistatu (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO
    • Souhlaste s tím, že se zdržíte heterosexuálního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie
• Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN4924 (pevonedistat) nebo MLN9708 (ixazomib) (včetně boru nebo přípravků obsahujících bor)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN4924 (pevonedistat) je inhibitor NAE s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem MLN4924 (pevonedistat), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem MLN4924 (pevonedistat). Tato potenciální rizika se mohou také vztahovat na použití MLN9708 (ixazomib) v této studii
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení

• Známé poškození jater definované jako známá jaterní cirhóza, séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní koronární syndrom [ACS], infarkt myokardu a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků);
  • Symptomatická kardiomyopatie

  • Klinicky významná arytmie:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
    • Permanentní fibrilace síní, definovaná jako nepřetržitá fibrilace síní po dobu >= 6 měsíců,
    • Perzistující fibrilace síní, definovaná jako setrvalá fibrilace síní trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
    • Fibrilace síní 3. stupně definovaná jako symptomatická a neúplně kontrolovaná lékařsky nebo kontrolovaná zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablace v posledních 6 měsících a
    • Pacienti s paroxysmální fibrilací síní nebo fibrilací síní < 3 po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu
  • Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg)
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí MLN9708 (ixazomibu), včetně potíží s polykáním
• Periferní neuropatie, která je stupně >= 3 nebo stupně 2 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni MLN9708 (ixazomib)
• Systémová léčba během 14 dnů před první dávkou MLN9708 (ixazomib) se silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, ritonavir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované. Během této studie nejsou povoleny klinicky významné induktory metabolických enzymů
• Radioterapie do 14 dnů před zařazením. Pokud je dotčené pole malé, za dostatečný interval mezi léčbou a podáním MLN9708 (ixazomibu) bude považováno 7 dní.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)