Ixazomib og Pevonedistat til behandling af patienter med myelomatose, der er vendt tilbage eller ikke reagerer på behandling

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have RRMM med målbar sygdom, som defineret ved mindst én af følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 0,5 g/dL
  • Monoklonal proteinudskillelse i urin på >= 200 mg/24 timer
  • Kappa eller lambda let kæde niveau >= 10 mg/dL med et unormalt forhold mellem fri let kæde

• Mindst to tidligere behandlingslinjer og alle patienter bør mindst have været udsat for en proteasomhæmmer (PI), et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og et anti-CD38-antistof.

  • For proteasomfølsom ekspansionskohorte: Patienter med MM, som er recidiverende eller er refraktære over for en tidligere behandlingslinje, der ikke inkluderer en proteasomhæmmer
  • For proteasom-tilbagefaldende/refraktær ekspansionskohorte: Patienter med MM, som er recidiveret efter tidligere PI-eksponering eller er PI-refraktære, defineret som ikke-responsive på behandling eller udvikler sig inden for 60 dage efter sidste eksponering for en PI

• Alder >= 18 år

  • Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger (AE) vedrørende brugen af ​​MLN4924 (pevonedistat) i kombination med MLN9708 (ixazomib) til patienter < 18 år, og da denne sygdom er usædvanligt usædvanlig i denne aldersgruppe, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL

• Bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN).

  • Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel ULN
• Kreatininclearance (CrCl) af Cockcroft-Gault >= 30 ml/min.

• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD 4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler (f.eks. undtagen ritonavir)
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner

• Virkningerne af MLN4924 (pevonedistat) og MLN9708 (ixazomib) på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi NAE-hæmmende midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd opfylde følgende kriterier:

  • Kvindelige patienter, der er:

    • Postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, ELLER
    • Kirurgisk steril, ELLER
    • Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 4 måneder efter den sidste dosis af ixazomib og pevonedistat (kvinde og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen), eller accepterer at afholde sig fra heteroseksuelt samleje, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, sæddræbende midler) kun, og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)

  • Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede, som:

    • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention i hele den tid, der er tilmeldt undersøgelsen gennem 4 måneder efter afslutning af administration af ixazomib og pevonedistat (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
    • Aftal at afholde sig fra heteroseksuelt samleje, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion
• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og under hele forsøgets varighed
• Patienter med kendt involvering af centralnervesystemet bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN4924 (pevonedistat) eller MLN9708 (ixazomib) (inklusive bor eller borholdige produkter)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MLN4924 (pevonedistat) er et NAE-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN4924 (pevonedistat), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MLN4924 (pevonedistat). Disse potentielle risici kan også gælde for brugen af ​​MLN9708 (ixazomib) i denne undersøgelse
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse

• Kendt nedsat leverfunktion som defineret ved kendt levercirrhose, hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom akut koronarsyndrom [ACS], myokardieinfarkt og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes);
  • Symptomatisk kardiomyopati

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimren, defineret som kontinuerlig atrieflimren i >= 6 måneder,
    • Vedvarende atrieflimren, defineret som vedvarende atrieflimren, der varer > 7 dage og/eller kræver kardioversion i de 4 uger før screening,
    • Grad 3 atrieflimren defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation inden for de seneste 6 måneder og
    • Patienter med paroxysmal atrieflimren eller grad < 3 atrieflimren i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at melde sig ind, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg)
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance af MLN9708 (ixazomib), herunder synkebesvær
• Perifer neuropati, der er grad >= 3, eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med MLN9708 (ixazomib)
• Systemisk behandling, inden for 14 dage før den første dosis af MLN9708 (ixazomib), med stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, ritonavir, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon. Klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under denne undersøgelse
• Strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning. Hvis det involverede felt er lille, vil 7 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af MLN9708 (ixazomib)
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.