재발했거나 치료에 반응하지 않는 다발성 골수종 환자 치료에서 Ixazomib 및 Pevonedistat

포함 기준:

• 환자는 다음 중 적어도 하나에 의해 정의된 측정 가능한 질병이 있는 RRMM을 가지고 있어야 합니다.

  • 혈청 단클론 단백질 >= 0.5g/dL
  • 소변 단클론 단백질 배설 >= 200 mg/24시간
  • 카파 또는 람다 경쇄 수치 >= 10 mg/dL, 비정상 유리 경쇄 비율

• 최소 2개의 이전 치료 라인과 모든 환자는 적어도 프로테아좀 억제제(PI), 면역 조절 약물(IMiD) 및 항-CD38 항체에 노출되어야 합니다.

  • 프로테아좀 민감성 확장 코호트의 경우: 프로테아좀 억제제를 포함하지 않는 이전 요법에 대해 재발하거나 불응성인 MM 환자
  • 프로테아좀 재발성/불응성 확장 코호트의 경우: PI에 대한 마지막 노출 후 60일 이내에 진행되거나 치료에 무반응으로 정의되는 이전 PI 노출 후 재발한 MM 환자 또는 PI 불응성인 MM 환자

• 나이 >= 18세

  • 18세 미만의 환자에게 MLN4924(페보네디스타트)와 MLN9708(익사조밉)을 병용한 투여량 또는 부작용(AE) 데이터가 현재 없으며, 이 질병은 이 연령대에서 매우 드물기 때문에 소아는 이 연구에서 제외
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,000/mcL
• 혈소판 >= 75,000/mcL

• 빌리루빈 =< 기관 정상 상한치(ULN).

  • 길버트 증후군 환자는 직접 빌리루빈 =< 1.5 x ULN인 경우 등록할 수 있습니다.
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루타민-옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3.0 x 제도적 ULN
• Cockcroft-Gault에 의한 크레아티닌 청소율(CrCl) >= 30mL/분

• 다음 기준을 충족하는 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 자격이 있는 것으로 간주됩니다.

  • CD 4 카운트 > 350 세포/mm^3
  • 감지할 수 없는 바이러스 부하
  • 비-CYP-상호 작용제(예: 리토나비르 제외)
  • 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로 정의되는 기회 감염의 병력 없음

• MLN4924(페보네디스타트) 및 MLN9708(익사조밉)이 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 NAE 억제제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 다음 기준을 충족해야 합니다.

  • 다음과 같은 여성 환자:

    • 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안의 폐경 후, 또는
    • 외과적 멸균, 또는
    • 가임 가능성이 있는 경우 사전 동의서에 서명한 시점부터 익사조밉 및 페보네디스타트(여성 및 남성용 콘돔은 함께 사용해서는 안 됨), 또는 피험자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 이성애 성교를 삼가는 데 동의합니다(주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제 수유 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)

  • 남성 환자(외과적으로 불임 수술을 받았더라도 다음과 같은 사람):

    • 익사조밉 및 페보네디스타트 투여 완료 후 4개월까지 연구에 등록하는 전체 기간 동안 효과적인 장벽 피임법을 실시하는 데 동의합니다(여성 및 남성 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨). 또는
    • 대상자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 이성애 성교를 삼가는 데 동의합니다. (주기적 금욕[예: 여성 파트너를 위한 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)
  • 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 무작위 배정 전 2년 이내에 다른 악성 종양으로 진단 또는 치료를 받았거나 이전에 다른 악성 종양으로 진단을 받았고 잔여 질환의 증거가 있는 자. 비흑색종 피부암 또는 모든 유형의 상피내암 환자는 절제술을 받은 경우 제외되지 않습니다.
• 본 임상시험 시작 후 30일 이내 및 임상시험 기간 동안 다른 임상시험용 약제를 투여받고 있는 환자
• 중추신경계 침범이 알려진 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 AE의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
• MLN4924(페보네디스타트) 또는 MLN9708(익사조밉)(붕소 또는 붕소 함유 제품 포함)과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력
• 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자
• MLN4924(pevonedistat)가 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 NAE 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 MLN4924(페보네디스탯)로 치료받은 경우 이차적으로 수유 영아에서 AE에 대한 알 수 없지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 MLN4924(페보네디스탯)로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에서 MLN9708(익사조밉) 사용에도 적용될 수 있습니다.
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내의 대수술 또는 연구 기간 동안 예정된 수술
• 조절되지 않는 응고 장애 또는 출혈 장애가 있는 환자

• 알려진 간경변증, B형 간염 표면 항원 혈청양성 또는 알려져 있거나 의심되는 활동성 C형 간염 감염으로 정의되는 알려진 간 장애

  • 참고: 분리 양성 B형 간염 핵심 항체(즉, B형 간염 표면 항원은 음성이고 B형 간염 표면 항체는 음성)인 환자는 B형 간염 바이러스 양이 검출되지 않아야 합니다. C형 간염 항체가 양성인 환자는 C형 간염 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 포함될 수 있습니다.

• 알려진 심폐 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 불안정 협심증;
  • 울혈성 심부전(뉴욕심장협회[NYHA] 클래스 III 또는 IV);
  • 1차 투약 전 6개월 이내의 심근경색(급성관상동맥증후군[ACS]과 같은 허혈성 심장질환, 심근경색 및/또는 스크리닝 전 6개월 이상 혈관재생술을 앓았으며 심장 증상이 없는 환자는 등록할 수 있음);
  • 증후성 심근병증

  • 임상적으로 중요한 부정맥:

    • 다형성 심실 세동 또는 Torsade de pointes의 병력,
    • 6개월 이상 지속되는 심방세동으로 정의되는 영구 심방세동,
    • 스크리닝 전 4주 동안 > 7일 지속 및/또는 심장율동전환이 필요한 지속성 심방세동으로 정의되는 지속성 심방세동,
    • 지난 6개월 동안 증상이 있고 의학적으로 불완전하게 제어되거나 장치(예: 심박 조율기) 또는 절제로 제어된 것으로 정의된 3등급 심방 세동 및
    • 발작성 심방세동 또는 최소 6개월 동안 3등급 미만의 심방세동이 있는 환자는 안정적인 요법으로 비율이 조절되는 경우 등록이 허용됩니다.
  • 약물 치료가 필요한 임상적으로 유의한 폐고혈압
• 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 180 mmHg, 이완기 혈압 > 95 mmHg)
• 연장된 속도 보정 QT(QTc) 간격 >= 500msec, 기관 지침에 따라 계산됨
• 심초음파로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
• 알려진 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 폐 섬유증
• 삼키기 어려움을 포함하여 MLN9708(익사조밉)의 경구 흡수 또는 내성을 방해할 수 있는 알려진 위장(GI) 질환 또는 GI 절차
• 3등급 이상의 말초신경병증 또는 스크리닝 기간 동안 임상 검사에서 통증이 있는 2등급
• 이전에 MLN9708(익사조밉)로 치료받은 적이 있는 환자
• 강력한 CYP3A 유도제(리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 리토나비르, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈) 또는 세인트 존스 워트 사용으로 MLN9708(익사조밉)의 첫 투여 전 14일 이내에 전신 치료. 임상적으로 유의한 대사 효소 유도제는 이 연구 동안 허용되지 않습니다.
• 등록 전 14일 이내의 방사선 요법. 관련 조사야가 작을 경우 7일은 MLN9708(익사조밉)의 치료와 투여 사이의 충분한 간격으로 간주됩니다.
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물(들)의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 난자(난자)를 기증하려는 여성 환자
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 정자를 기증하려는 남성 환자