Ixazomib und Pevonedistat bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, das zurückgekehrt ist oder nicht auf die Behandlung anspricht

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen RRMM mit messbarer Erkrankung haben, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Monoklonales Protein im Serum >= 0,5 g/dl
  • Ausscheidung von monoklonalem Protein im Urin von >= 200 mg/24 Stunden
  • Kappa- oder Lambda-Leichtkettenspiegel >= 10 mg/dL mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten

• Mindestens zwei vorherige Therapielinien und alle Patienten sollten mindestens einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) und einem Anti-CD38-Antikörper ausgesetzt gewesen sein.

  • Für Proteasom-sensitive Expansionskohorte: Patienten mit MM, die einen Rückfall erlitten haben oder auf eine frühere Therapie ohne Proteasom-Inhibitor refraktär sind
  • Für Proteasom-rezidivierte/refraktäre Expansionskohorte: Patienten mit MM, die nach vorheriger PI-Exposition einen Rückfall erlitten haben oder PI-refraktär sind, definiert als nicht auf die Behandlung ansprechen oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten PI-Exposition fortschreiten

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von MLN4924 (Pevonedistat) in Kombination mit MLN9708 (Ixazomib) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind und diese Erkrankung in dieser Altersgruppe außergewöhnlich selten auftritt, sind Kinder dies von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl

• Bilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  • Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin = < 1,5 x ULN ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance (CrCl) nach Cockcroft-Gault >= 30 ml/min

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD 4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Aufrechterhalten auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Mitteln (z. ausgenommen Ritonavir)
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert

• Die Auswirkungen von MLN4924 (Pevonedistat) und MLN9708 (Ixazomib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil NAE-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Weibliche Patienten, die:

    • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
    • Chirurgisch steril, ODER
    • Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Ixazomib und Pevonedistat (weibliche und männliche Kondome sollten nicht zusammen verwendet werden) oder sich bereit erklären, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten, wenn dies im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Testperson steht (periodische Abstinenz [z und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

  • Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden, die:

    • Stimmen Sie zu, während der gesamten Studienzeit bis zu 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Ixazomib und Pevonedistat eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (weibliche und männliche Kondome sollten nicht zusammen verwendet werden) ODER
    • Stimmen Sie zu, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie andere Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen UE verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN4924 (Pevonedistat) oder MLN9708 (Ixazomib) zurückzuführen sind (einschließlich Bor oder borhaltige Produkte)
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN4924 (Pevonedistat) ein NAE-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken gelten möglicherweise auch für die Verwendung von MLN9708 (Ixazomib) in dieser Studie
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung

• Bekannte Leberfunktionsstörung wie definiert durch bekannte Leberzirrhose, seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV);
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Koronarsyndrom [ACS], Myokardinfarkt und/oder Revaskularisierung mehr als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden);
  • Symptomatische Kardiomyopathie

  • Klinisch signifikante Arrhythmie:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
    • Permanentes Vorhofflimmern, definiert als kontinuierliches Vorhofflimmern für >= 6 Monate,
    • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
    • Grad 3 Vorhofflimmern, definiert als symptomatisch und unvollständig kontrolliert medizinisch oder kontrolliert mit einem Gerät (z. B. Schrittmacher) oder Ablation in den letzten 6 Monaten und
    • Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < 3. Grades für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, sofern ihre Frequenz durch ein stabiles Regime kontrolliert wird
  • Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg)
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % laut Echokardiogramm
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von MLN9708 (Ixazomib) beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden
• Periphere Neuropathie Grad >= 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums
• Patienten, die zuvor mit MLN9708 (Ixazomib) behandelt wurden
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN9708 (Ixazomib) mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Ritonavir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut. Klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichendes Intervall zwischen der Behandlung und der Verabreichung von MLN9708 (Ixazomib) betrachtet.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden