Ixazomib en pevonedistat bij de behandeling van patiënten met multipel myeloom die zijn teruggekomen of niet op de behandeling reageren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten RRMM hebben met meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwit >= 0,5 g/dL
  • Urine-uitscheiding van monoklonaal eiwit >= 200 mg/24 uur
  • Kappa- of lambda-niveau van de lichte keten >= 10 mg/dL met een abnormale verhouding van de vrije lichte keten

• Ten minste twee eerdere therapielijnen en alle patiënten moeten ten minste zijn blootgesteld aan een proteasoomremmer (PI), een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en een anti-CD38-antilichaam.

  • Voor proteasoomgevoelige expansiecohort: patiënten met MM die terugvielen of refractair waren voor een eerdere therapielijn die geen proteasoomremmer omvatte
  • Voor proteasoom-recidief/refractair expansiecohort: Patiënten met MM die een recidief hebben gehad na eerdere blootstelling aan PI of PI-refractair zijn, gedefinieerd als niet-reagerend op behandeling of progressie vertonen binnen 60 dagen na de laatste blootstelling aan een PI

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van MLN4924 (pevonedistat) in combinatie met MLN9708 (ixazomib) bij patiënten < 18 jaar, en aangezien deze ziekte uitzonderlijk ongebruikelijk is in deze leeftijdsgroep, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL

• Bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN).

  • Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen deelnemen als direct bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN
• Creatinineklaring (CrCl) volgens Cockcroft-Gault >= 30 ml/min

• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • Aantal CD 4 > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen (bijv. exclusief ritonavir)
  • Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties

• De effecten van MLN4924 (pevonedistat) en MLN9708 (ixazomib) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat NAE-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen aan de volgende criteria voldoen:

  • Vrouwelijke patiënten die:

    • Postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
    • Chirurgisch steriel, OF
    • Als u zwanger kunt worden, spreek dan af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van de ixazomib en pevonedistat (vrouwelijk en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt), of ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele omgang, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. alleen, en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

  • Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd, die:

    • Akkoord gaan om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele tijd dat u aan het onderzoek deelneemt tot en met 4 maanden na voltooiing van de toediening van ixazomib en pevonedistat (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF
    • Ga ermee akkoord om af te zien van heteroseksuele omgang, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan
• Patiënten die binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek andere geneesmiddelen in onderzoek krijgen
• Patiënten met een bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN4924 (pevonedistat) of MLN9708 (ixazomib) (inclusief boor of boorbevattende producten)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MLN4924 (pevonedistat) een NAE-remmend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MLN4924 (pevonedistat), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN4924 (pevonedistat). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op het gebruik van MLN9708 (ixazomib) in deze studie
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis

• Bekende leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door bekende levercirrose, hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositief of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV);
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een ischemische hartziekte zoals acuut coronair syndroom [ACS], myocardinfarct en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven);
  • Symptomatische cardiomyopathie

  • Klinisch significante aritmie:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
    • Permanent atriumfibrilleren, gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden,
    • Aanhoudend atriumfibrilleren, gedefinieerd als aanhoudend atriumfibrilleren dat > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
    • Graad 3 atriumfibrilleren gedefinieerd als symptomatisch en medisch onvolledig onder controle gebracht, of onder controle gebracht met een apparaat (bijv. pacemaker), of ablatie in de afgelopen 6 maanden en
    • Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren of graad <3 atriumfibrilleren gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime
  • Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 95 mmHg)
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van MLN9708 (ixazomib) kan verstoren, waaronder slikproblemen
• Perifere neuropathie van graad >= 3, of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningsperiode
• Patiënten die eerder zijn behandeld met MLN9708 (ixazomib)
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis MLN9708 (ixazomib), met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, ritonavir, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid. Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan
• Radiotherapie binnen 14 dagen voor inschrijving. Als het betrokken veld klein is, wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van de MLN9708 (ixazomib)
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)