Ixazomibe e Pevonedistat no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo que Retornou ou Não Responde ao Tratamento

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter RRMM com doença mensurável, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL
  • Excreção urinária de proteína monoclonal >= 200 mg/24 horas
  • Nível de cadeia leve kappa ou lambda >= 10 mg/dL com relação de cadeia leve livre anormal

• Pelo menos duas linhas anteriores de terapia e todos os pacientes devem ter sido expostos a um inibidor de proteassoma (PI), uma droga imunomoduladora (IMiD) e um anticorpo anti-CD38.

  • Para coorte de expansão sensível ao proteassoma: pacientes com MM que recidivam ou são refratários a uma linha de terapia anterior que não inclui um inibidor de proteassoma
  • Para coorte de expansão recidivante/refratária ao proteassoma: pacientes com MM que recidivaram após exposição prévia a IP ou são refratários a IP, definidos como não responsivos ao tratamento ou que progridem dentro de 60 dias após a última exposição a um IP

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de MLN4924 (pevonedistat) em combinação com MLN9708 (ixazomibe) em pacientes < 18 anos de idade, e como esta doença é excepcionalmente incomum nessa faixa etária, as crianças são excluído deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL

• Bilirrubina =< limite superior do normal institucional (LSN).

  • Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta = < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Depuração de creatinina (CrCl) por Cockcroft-Gault >= 30 mL/min

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD 4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP (por exemplo, excluindo ritonavir)
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

• Os efeitos de MLN4924 (pevonedistat) e MLN9708 (ixazomib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de NAE são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem atender aos seguintes critérios:

  • Pacientes do sexo feminino que são:

    • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, OU
    • Cirurgicamente estéril, OU
    • Se tiver potencial para engravidar, concordar em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do ixazomib e pevonedistat (feminino e preservativos masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou concordar em abster-se de relações sexuais heterossexuais, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulatórios] retirada, espermicidas apenas, e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente, que:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o tempo inscrito no estudo até 4 meses após a conclusão da administração de ixazomibe e pevonedistat (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
    • Concordar em abster-se de relações heterossexuais, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental, dentro de 30 dias do início deste estudo e durante todo o estudo
• Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de EAs neurológicos e outros.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN4924 (pevonedistat) ou MLN9708 (ixazomib) (incluindo boro ou produtos contendo boro)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque MLN4924 (pevonedistat) é um agente inibidor de NAE com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN4924 (pevonedistat), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN4924 (pevonedistat). Esses riscos potenciais também podem se aplicar ao uso de MLN9708 (ixazomibe) neste estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico

• Insuficiência hepática conhecida, definida por cirrose hepática conhecida, antígeno de superfície da hepatite B soropositivo ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV);
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome coronariana aguda [SCA], infarto do miocárdio e/ou revascularização maior que 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever);
  • Cardiomiopatia sintomática

  • Arritmia clinicamente significativa:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
    • Fibrilação atrial permanente, definida como fibrilação atrial contínua por >= 6 meses,
    • Fibrilação atrial persistente, definida como fibrilação atrial sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
    • Fibrilação atrial de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação nos últimos 6 meses e
    • Pacientes com fibrilação atrial paroxística ou fibrilação atrial de grau < 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável
  • Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica
• Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de MLN9708 (ixazomibe), incluindo dificuldade para engolir
• Neuropatia periférica de grau >= 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem
• Pacientes que foram previamente tratados com MLN9708 (ixazomibe)
• Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN9708 (ixazomibe), com indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João. Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo
• Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do MLN9708 (ixazomibe)
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo