Ixazomib e Pevonedistat nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che si è ripresentato o non risponde al trattamento

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere RRMM con malattia misurabile, come definito da almeno uno dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica >= 0,5 g/dL
  • Escrezione urinaria di proteine ​​monoclonali >= 200 mg/24 ore
  • Livello di catene leggere kappa o lambda >= 10 mg/dL con un rapporto di catene leggere libere anomalo

• Almeno due precedenti linee di terapia e tutti i pazienti dovrebbero essere almeno stati esposti a un inibitore del proteasoma (PI), un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un anticorpo anti-CD38.

  • Per la coorte di espansione sensibile al proteasoma: pazienti con MM che hanno avuto una recidiva o sono refrattari a una precedente linea di terapia che non includeva un inibitore del proteasoma
  • Per la coorte di espansione recidivante/refrattaria al proteasoma: pazienti con MM che hanno avuto una recidiva dopo una precedente esposizione a PI o sono refrattari a PI, definiti come non responsivi al trattamento o progrediscono entro 60 giorni dall'ultima esposizione a un PI

• Età >= 18 anni

  • Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di MLN4924 (pevonedistat) in combinazione con MLN9708 (ixazomib) in pazienti < 18 anni di età, e poiché questa malattia è eccezionalmente rara in questa fascia di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL

• Bilirubina = < limite superiore normale istituzionale (ULN).

  • I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina (CrCl) secondo Cockcroft-Gault >= 30 ml/min

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP (ad es. escluso ritonavir)
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche

• Gli effetti di MLN4924 (pevonedistat) e MLN9708 (ixazomib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori di NAE sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Pazienti di sesso femminile che sono:

    • Postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, OPPURE
    • Chirurgicamente sterile, OR
    • Se in età fertile, accetti di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo (barriera), contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di ixazomib e pevonedistat (donne e i preservativi maschili non devono essere usati insieme), o accettare di astenersi da rapporti eterosessuali, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [es. solo, e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)

  • Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente, che:

    • Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di iscrizione allo studio fino a 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ixazomib e pevonedistat (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
    • Accettare di astenersi da rapporti eterosessuali, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
• I pazienti con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN4924 (pevonedistat) o MLN9708 (ixazomib) (inclusi boro o prodotti contenenti boro)
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MLN4924 (pevonedistat) è un agente inibitorio NAE con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN4924 (pevonedistat), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN4924 (pevonedistat). Questi potenziali rischi possono valere anche per l'uso di MLN9708 (ixazomib) in questo studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione

• Compromissione epatica nota come definita da cirrosi epatica nota, antigene di superficie dell'epatite B sieropositivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti con cardiopatia ischemica come sindrome coronarica acuta [ACS], infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi);
  • Cardiomiopatia sintomatica

  • Aritmia clinicamente significativa:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
    • Fibrillazione atriale permanente, definita come fibrillazione atriale continua per >= 6 mesi,
    • Fibrillazione atriale persistente, definita come fibrillazione atriale sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
    • Fibrillazione atriale di grado 3 definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. Pacemaker) o ablazione negli ultimi 6 mesi e
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o fibrillazione atriale di grado <3 per un periodo di almeno 6 mesi possono iscriversi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile
  • Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mmHg, pressione diastolica > 95 mmHg)
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708 (ixazomib), inclusa la difficoltà a deglutire
• Neuropatia periferica di grado >= 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con MLN9708 (ixazomib)
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di MLN9708 (ixazomib), con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni. Durante questo studio non sono ammessi induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione del MLN9708 (ixazomib)
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio