再発または難治性の急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の患者の治療におけるペボネディスタットおよびベリノスタット

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された次のいずれかを持っている必要があります。

  • AML (非急性前骨髄球性白血病 [APL] AML)

    • -少なくとも1つの以前の治療ラインに対して再発または難治性のAML

  • MDSは、登録時に次のすべてを満たしている必要があります。

    • 高リスクMDS（元の国際予後スコアリングシステム[IPSS]による中間-2または高リスク）、および
    • -低メチル化剤（デオキシリボ核酸[DNA]メチルトランスフェラーゼ阻害剤）を含む少なくとも1つの以前の治療ラインに対して再発、難治性、または不耐性
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• ギルバート症候群の患者を除いて、総ビリルビン=<検査室の正常上限（ULN）。 -ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビン=<1.5 x直接ビリルビンの検査室のULNの場合に登録できます
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN
• -検査室の正常範囲内のクレアチニンクリアランスまたは推定糸球体濾過率（GFR）> = 60 mL / min / 1.73 m^2 は、クレアチニン値が施設の正常値を超えている患者の競争に適しています

• 以下の基準を満たす既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、適格と見なされます。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤を利用した最新の治療レジメンを維持
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出できない必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴がある場合、患者は治療を受ける必要があり、HCVウイルス量が検出不能である必要があります
• 発育中のヒト胎児に対するベリノスタットおよび/または MLN4924 (pevonedistat) の影響は不明です。 この理由と、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と NEDD8 活性化酵素 (NAE) 阻害剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、1 つの非常に効果的な避妊法と 1 つの追加の (バリア) 避妊法を同時に使用する必要があります。インフォームド コンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後 4 か月までの期間 (女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMLN4924（ペボネディスタット）およびベリノスタット投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -白血球うっ滞または播種性血管内凝固障害の証拠を示す臨床像
• コントロール不良の凝固障害または出血性疾患のある患者
• -治験薬の初回投与前14日以内の他の悪性疾患に対する全身性抗腫瘍療法または放射線療法（ヒドロキシ尿素を除く）
• コントロールされていない高血圧 (すなわち、収縮期血圧 > 180 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg)
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月
• -進行中の毒性>=以前の治療からのグレード2、ヒドロキシ尿素に関連するものを除く（これは、研究治療の最初の5日間で許可されます）
• APL (M3)
• 活動性中枢神経系（CNS）白血病
• -MLN4924（ペボネディスタット）またはベリノスタットと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -研究療法の開始前の過去3か月以内の幹細胞移植
• -主要な外科的処置= <研究開始の28日前または軽度の外科的処置= <研究開始の7日前。 血管アクセス装置の留置後、待機は不要
• コントロールされていない合併症または感染症
• -登録前7日以内の循環芽球数> 50,000 mm^3
• -治癒の可能性がある同種造血幹細胞移植の現在の立候補（断らない限り）
• -心エコー図または放射性核種血管造影法で評価された左室駆出率（LVEF）<50％

• -心拍数補正QT（QTc）間隔の延長> = 450ミリ秒（つまり、グレード1以上） 研究治療の開始前の心電図（ECG）。

  • スクリーニング ECG のベースライン QTc が >= 450 ms (つまり、グレード 1 以上) の場合:

    • カリウムとマグネシウムの血清レベルをチェックし、
    • 特定された低カリウム血症および/または低マグネシウム血症を修正し、心電図を繰り返してQTc間隔を確認します

  • ベースライン心拍数が 60 bpm 未満または 100 bpm を超える患者の場合、心臓専門医による QT 間隔の手動測定が必要であり、その手動測定にフリデリシア補正を適用して、適格性を考慮して QTc を決定します。

    • 注: 心拍数が 60 ～ 100 bpm の患者の場合、QT 間隔を手動で測定し、フリデリシア式を使用して QTc を決定する必要はありません。

• -次のように定義される既知の心肺疾患：

  • 不安定狭心症
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV)
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）（急性胸部症候群[ACS]、MI、および/または血行再建術などの虚血性心疾患を患っていた患者 スクリーニングの6か月以上前で、心症状がない場合は登録できます）
  • 症候性心筋症
  • -薬物療法を必要とする臨床的に重要な肺高血圧症

  • -次のいずれかとして定義される臨床的に重大な不整脈：

    • 多形性心室細動またはトルサード ド ポアントの病歴
    • -永続的な心房細動（フィブ）、6か月以上の継続的なフィブとして定義
    • -7日以上続くフィブを維持すること、および/またはスクリーニング前の4週間でカルディオバージョンを必要とすることとして定義される持続性フィブ
    • 症状があり、医学的に完全に制御されていない、またはデバイス（ペースメーカーなど）で制御されている、または過去6か月のアブレーションとして定義されているグレード3のフィブ
    • -少なくとも6か月間発作性a fibまたはグレード3 a fib未満の患者は、そのレートが安定したレジメンで制御されている場合、登録が許可されています
    • -既知の先天性QT延長症候群
    • 2 度房室 (AV) ブロック タイプ II または 3 度房室ブロック
    • 心室レート < 50 bpm または > 120 bpm

• -治験薬の初回投与前14日以内の臨床的に重要な代謝酵素誘導剤による治療。

  • 注: これらのエージェントのリストは常に変更されているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• -UGT1A1の強力な阻害剤による進行中または計画中の治療
• 既知の UGT1A 多型、ヘテロ接合体またはホモ接合体
• -ベリノスタットまたはMLN4924（pevonedistat）による以前の治療歴
• 薬物不耐症または薬物吸収不良の素因となる可能性のある活発な胃腸 (GI) 状態
• 既知の肝硬変
• 既知の中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、および肺線維症

• 以下を除いて、他の以前の悪性腫瘍は許可されません。

  • その場での子宮頸がん、
  • 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、
  • 患者が現在完全寛解している、適切に治療されたステージIまたはIIのがん、および
  • -患者が少なくとも1年間無病である他の癌
• -治験責任医師の意見では、患者のリスクを高める可能性がある、研究への患者の参加を妨げる、または研究結果の評価を妨げる可能性のある医学的、心理的、または社会的状態

• 妊娠中または授乳中。 -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

  • 注: MLN4924 (ペボネディスタット) は催奇形性または流産作用の可能性がある NEDD8 阻害剤であり、ベリノスタットは活発に分裂している細胞を標的とすることにより催奇形性および/または胚胎児致死を引き起こす可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 MLN4924（ペボネディスタット）またはベリノスタットによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象（AE）の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がMLN4924（ペボネディスタット）/ベリノスタットで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。