Pevonedistat og Belinostat til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en af ​​følgende, histologisk eller cytologisk bekræftet:

  • AML (ikke-akut promyelocytisk leukæmi [APL] AML)

    • AML, der er recidiverende eller refraktær over for mindst én tidligere behandlingslinje

  • MDS, skal opfylde alle følgende på tilmeldingstidspunktet:

    • Højere risiko MDS (mellem-2 eller høj risiko ved det originale International Prognostic Scoring System [IPSS]), og
    • Tilbagefaldende, refraktær eller intolerant over for mindst én tidligere behandlingslinje indeholdende et hypomethylerende middel (deoxyribonukleinsyre [DNA] methyltransferasehæmmer)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN til laboratoriet for direkte bilirubin
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatininclearance inden for normale grænser for laboratoriet ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 passende til race for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale

• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
• Hvis tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal patienter behandles og have en upåviselig HCV-virusbelastning
• Virkningerne af belinostat og/eller MLN4924 (pevonedistat) på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi histon-deacetylase-hæmmere og NEDD8-aktiverende enzym (NAE)-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere (barriere) præventionsmetode samtidigt fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​MLN4924 (pevonedistat) og belinostat administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk billede, der indikerer leukostase eller tegn på dissemineret intravaskulær koagulopati
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
• Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Igangværende toksiciteter >= grad 2 fra tidligere behandling, undtagen dem relateret til hydroxyurinstof (som er tilladt gennem de første 5 dage af undersøgelsesbehandlingen)
• APL (M3)
• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN4924 (pevonedistat) eller belinostat
• Stamcelletransplantation inden for de foregående 3 måneder før påbegyndelse af studieterapi
• Større kirurgiske indgreb =< 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb =< 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Der kræves ingen ventetid efter placering af en vaskulær adgangsenhed
• Ukontrolleret interkurrent sygdom eller infektion
• Cirkulerende eksplosionstal > 50.000 mm^3 inden for 7 dage før tilmelding
• Nuværende kandidatur til en potentielt helbredende allogen stamcelletransplantation, medmindre den afvises
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi

• Forlængelse af det hjertefrekvenskorrigerede QT (QTc) interval >= 450 ms (dvs. grad 1 eller højere) på elektrokardiogram (EKG) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Hvis baseline QTc på screenings-EKG er >= 450 ms (dvs. grad 1 eller højere):

    • Tjek kalium og magnesium serum niveauer, og
    • Ret eventuel identificeret hypokaliæmi og/eller hypomagnesæmi og gentag EKG for at bekræfte QTc-intervallet

  • For patienter med baseline hjertefrekvens < 60 slag pr. minut (bpm) eller > 100 bpm, er manuel måling af QT-intervallet af kardiolog påkrævet, med Fridericia-korrektion anvendt på den manuelle måling for at bestemme QTc for berettigelsesovervejelser

    • Bemærk: For patienter med en hjertefrekvens på 60-100 bpm er manuel måling af QT-interval og brug af Fridericia-formlen til at bestemme QTc IKKE påkrævet

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom akut brystsyndrom [ACS], MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes)
  • Symptomatisk kardiomyopati
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling

  • Klinisk signifikant arytmi defineret som en af ​​følgende:

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
    • Permanent atrieflimren (en fib), defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder
    • Vedvarende fib, defineret som opretholdelse af et fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening
    • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med enhed (f.eks. pacemaker) eller ablation inden for de seneste 6 måneder
    • Patienter med paroxysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens kontrolleres på et stabilt regime
    • Kendt medfødt lang QT-syndrom
    • Anden grads atrioventrikulær (AV) blok type II eller tredje grads AV blok
    • Ventrikulær frekvens < 50 bpm eller > 120 bpm

• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  • Bemærk: Da listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Løbende eller planlagt behandling med stærke hæmmere af UGT1A1
• Enhver kendt UGT1A polymorfi, heterozygot eller homozygot
• Anamnese med tidligere behandling med belinostat eller MLN4924 (pevonedistat)
• Aktive gastrointestinale (GI) tilstande, der kan disponere for lægemiddelintolerance eller dårlig lægemiddelabsorption
• Kendt levercirrhose
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose

• Ingen anden tidligere malignitet er tilladt bortset fra følgende:

  • in situ livmoderhalskræft,
  • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft,
  • Tilstrækkeligt behandlet stadium I eller II cancer, hvorfra patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, og
  • Enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst 1 år
• Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan øge patientens risiko, forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller hindre evaluering af undersøgelsesresultater

• Gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før starten af ​​studiebehandlingen.

  • Bemærk: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MLN4924 (pevonedistat) er en NEDD8-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og fordi belinostat kan forårsage teratogenicitet og/eller embryo-føtal dødelighed i kraft af at målrette aktivt delende celler. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN4924 (pevonedistat) eller belinostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MLN4924 (pevonedistat)/belinostat