Pevonedistat et Belinostat dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou de syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent présenter l'un des éléments suivants, confirmé histologiquement ou cytologiquement :

  • LAM (leucémie promyélocytaire non aiguë [LAP] LAM)

    • LAM en rechute ou réfractaire à au moins une ligne de traitement antérieure

  • MDS, doit répondre à tous les critères suivants au moment de l'inscription :

    • MDS à risque élevé (risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System [IPSS]) et
    • Rechuteur, réfractaire ou intolérant à au moins une ligne de traitement antérieure contenant un agent hypométhylant (inhibiteur de l'acide désoxyribonucléique [ADN] méthyltransférase)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe = < 1,5 x LSN pour le laboratoire de la bilirubine directe
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine dans les limites normales du laboratoire OU débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé >= 60 mL/min/1,73 m^2 approprié à la race pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Les patients positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Numération des CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• En cas de signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Si antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), les patients doivent être traités et avoir une charge virale en VHC indétectable
• Les effets de belinostat et/ou MLN4924 (pevonedistat) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'histone désacétylase et les agents inhibiteurs de l'enzyme activatrice du NEDD8 (NAE) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception supplémentaire (barrière) en même temps. moment, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du MLN4924 (pevonedistat) et de l'administration de belinostat
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Tableau clinique indiquant une leucostase ou des signes de coagulopathie intravasculaire disséminée
• Patients présentant une coagulopathie ou un trouble hémorragique non contrôlé
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Toxicités en cours> = grade 2 d'un traitement antérieur, à l'exception de celles liées à l'hydroxyurée (qui est autorisée pendant les 5 premiers jours du traitement à l'étude)
• APL (M3)
• Leucémie active du système nerveux central (SNC)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN4924 (pevonedistat) ou belinostat
• Greffe de cellules souches au cours des 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Interventions chirurgicales majeures = < 28 jours avant le début du traitement de l'étude ou interventions chirurgicales mineures = < 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Aucune attente requise après la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire
• Maladie ou infection intercurrente non contrôlée
• Nombre de souffles circulants> 50 000 mm ^ 3 dans les 7 jours précédant l'inscription
• Candidature actuelle pour une allogreffe de cellules souches potentiellement curative, sauf refus
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide

• Prolongation de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) > 450 ms (c'est-à-dire grade 1 ou supérieur) sur l'électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement à l'étude.

  • Si le QTc de référence sur l'ECG de dépistage est >= 450 ms (c.-à-d. grade 1 ou supérieur) :

    • Vérifier les taux sériques de potassium et de magnésium, et
    • Corrigez toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répétez l'ECG pour confirmer l'intervalle QTc

  • Pour les patients dont la fréquence cardiaque de base est < 60 battements par minute (bpm) ou > 100 bpm, une mesure manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise, avec une correction de Fridericia appliquée à cette mesure manuelle pour déterminer le QTc pour l'éligibilité

    • Remarque : Pour les patients dont la fréquence cardiaque est comprise entre 60 et 100 bpm, la mesure manuelle de l'intervalle QT et l'utilisation de la formule de Fridericia pour déterminer le QTc ne sont PAS nécessaires.

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un syndrome thoracique aigu [SCA], un IM et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire)
  • Cardiomyopathie symptomatique
  • Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique

  • Arythmie cliniquement significative définie comme l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou torsade de pointes
    • Fibrillation auriculaire permanente (fib), définie comme une fib continue pendant >= 6 mois
    • Un fib persistant, défini comme le maintien d'un fib durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage
    • Grade 3 un fib défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque), ou une ablation au cours des 6 derniers mois
    • Les patients atteints de fib paroxystique ou < grade 3 a fib pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable
    • Syndrome du QT long congénital connu
    • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II ou bloc AV du troisième degré
    • Fréquence ventriculaire < 50 bpm ou > 120 bpm

• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

  • Remarque : les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Traitement en cours ou prévu avec des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1
• Tout polymorphisme UGT1A connu, hétérozygote ou homozygote
• Antécédents de traitement antérieur par belinostat ou MLN4924 (pevonedistat)
• Conditions gastro-intestinales (GI) actives qui pourraient prédisposer à l'intolérance aux médicaments ou à une mauvaise absorption des médicaments
• Cirrhose hépatique connue
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire

• Aucune autre malignité antérieure n'est autorisée, à l'exception de ce qui suit :

  • Cancer du col de l'utérus in situ,
  • Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité,
  • Cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le patient est actuellement en rémission complète, et
  • Tout autre cancer dont le patient est indemne depuis au moins 1 an
• Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient, interférer avec la participation du patient à l'étude ou entraver l'évaluation des résultats de l'étude

• Enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MLN4924 (pevonedistat) est un inhibiteur du NEDD8 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs et parce que le belinostat peut provoquer une tératogénicité et/ou une létalité embryo-fœtale en ciblant les cellules en division active. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN4924 (pevonedistat) ou belinostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MLN4924 (pevonedistat)/belinostat