Pevonedistat en Belinostat bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een van de volgende hebben, histologisch of cytologisch bevestigd:

  • AML (niet-acute promyelocytische leukemie [APL] AML)

    • AML die terugvalt of refractair is voor ten minste één eerdere therapielijn

  • MDS, moet op het moment van inschrijving aan al het volgende voldoen:

    • MDS met hoger risico (intermediate-2 of hoog risico volgens het originele International Prognostic Scoring System [IPSS]), en
    • Recidiverend, refractair of intolerant voor ten minste één eerdere behandelingslijn die een hypomethyleringsmiddel bevat (desoxyribonucleïnezuur [DNA]-methyltransferaseremmer)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Totaal bilirubine =< bovengrens van normaal (ULN) voor het laboratorium behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als direct bilirubine =< 1,5 x ULN voor het laboratorium van het directe bilirubine
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinineklaring binnen normale limieten voor het laboratorium OF geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 geschikt om te racen voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm

• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties
• Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale belasting van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten worden behandeld en een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• De effecten van belinostat en/of MLN4924 (pevonedistat) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat histondeacetylaseremmers en NEDD8-activerende enzym (NAE)-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende (barrière)methode van anticonceptie gebruiken. tijd, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van MLN4924 (pevonedistat) en belinostat.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch beeld indicatief voor leukostase of bewijs van gedissemineerde intravasculaire coagulopathie
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Aanhoudende toxiciteit >= graad 2 van eerdere therapie, behalve die gerelateerd aan hydroxyurea (wat is toegestaan ​​gedurende de eerste 5 dagen van de studiebehandeling)
• APL (M3)
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN4924 (pevonedistat) of belinostat
• Stamceltransplantatie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie
• Grote chirurgische ingrepen =< 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling of kleine chirurgische ingrepen =< 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling. Wachten is niet nodig na plaatsing van een vasculair toegangsapparaat
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of infectie
• Aantal circulerende explosies > 50.000 mm^3 binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Huidige kandidatuur voor een potentieel curatieve allogene stamceltransplantatie, tenzij afgewezen
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie

• Verlenging van het voor de hartslag gecorrigeerde QT-interval (QTc) >= 450 ms (d.w.z. graad 1 of hoger) op het elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

  • Als baseline QTc op screening-ECG >= 450 ms is (d.w.z. graad 1 of hoger):

    • Controleer de serumspiegels van kalium en magnesium, en
    • Corrigeer eventueel geïdentificeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie en herhaal het ECG om het QTc-interval te bevestigen

  • Voor patiënten met een uitgangshartslag < 60 slagen per minuut (bpm) of > 100 bpm, is handmatige meting van het QT-interval door een cardioloog vereist, met Fridericia-correctie toegepast op die handmatige meting om de QTc te bepalen om in aanmerking te komen

    • Opmerking: Voor patiënten met een hartslag van 60-100 bpm is handmatige meting van het QT-interval en gebruik van de Fridericia-formule om QTc te bepalen NIET vereist

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten die meer dan 6 maanden voor de screening een ischemische hartaandoening hadden, zoals acuut chest syndroom [ACS], MI en/of revascularisatie en die geen cardiale symptomen hebben)
  • Symptomatische cardiomyopathie
  • Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist

  • Klinisch significante aritmie gedefinieerd als een van de volgende:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
    • Permanent boezemfibrilleren (een fib), gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden
    • Aanhoudende fib, gedefinieerd als het aanhouden van een fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening
    • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. Pacemaker) of ablatie in de afgelopen 6 maanden
    • Patiënten met paroxysmale a fib of < graad 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime
    • Bekend congenitaal lang QT-syndroom
    • Tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II of derdegraads AV-blok
    • Ventriculaire frequentie < 50 bpm of > 120 bpm

• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Opmerking: Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Lopende of geplande behandeling met sterke remmers van UGT1A1
• Elk bekend UGT1A-polymorfisme, heterozygoot of homozygoot
• Voorgeschiedenis van eerdere therapie met belinostat of MLN4924 (pevonedistat)
• Actieve gastro-intestinale (GI) aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor medicijnintolerantie of slechte medicijnabsorptie
• Bekende levercirrose
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose

• Geen enkele andere eerdere maligniteit is toegestaan, behalve de volgende:

  • In situ baarmoederhalskanker,
  • Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker,
  • Adequaat behandelde stadium I of II kanker waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is, en
  • Elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ten minste 1 jaar ziektevrij is
• Medische, psychologische of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de patiënt kan verhogen, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan belemmeren of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kan belemmeren

• Zwanger of borstvoeding. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.

  • Opmerking: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat MLN4924 (pevonedistat) een NEDD8-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten en omdat belinostat teratogeniteit en/of embryo-foetale letaliteit kan veroorzaken doordat het zich richt op actief delende cellen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MLN4924 (pevonedistat) of belinostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN4924 (pevonedistat)/belinostat.