Pevonedistaatti ja belinostaatti hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava jokin seuraavista, histologisesti tai sytologisesti vahvistettu:

  • AML (ei-akuutti promyelosyyttinen leukemia [APL] AML)

    • AML, joka on uusiutunut tai kestänyt vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan

  • MDS:n on täytettävä kaikki seuraavat vaatimukset ilmoittautumisen yhteydessä:

    • Korkeamman riskin MDS (alkuperäisen kansainvälisen ennustepistejärjestelmän [IPSS] mukaan keskitaso 2 tai korkea riski) ja
    • Relapsoitunut, refraktaarinen tai intoleranssi vähintään yhdelle aikaisemmalle hoitolinjalle, joka sisältää hypometyloivaa ainetta (deoksiribonukleiinihappo [DNA] metyylitransferaasin estäjä)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin yläraja (ULN) laboratoriossa paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini = < 1,5 x ULN suoran bilirubiinin laboratoriossa
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniinipuhdistuma normaalien rajojen sisällä laboratoriossa TAI arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 soveltuu kilpailemaan potilailla, joiden kreatiniinitasot ovat korkeammat kuin laitosnormaalit

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
• Jos todisteita kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävässä hoidossa, jos se on aiheellista
• Jos hepatiitti C -virus (HCV) -infektio on aiemmin ollut, potilaita on hoidettava ja heillä on oltava havaitsematon HCV-viruskuorma
• Belinostaatin ja/tai MLN4924:n (pevonedistaatin) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska histonideasetylaasiestäjien ja NEDD8-aktivoivaa entsyymiä (NAE) estävien aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. aika, tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MLN4924:n (pevonedistaatti) ja belinostaatin annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen kuva, joka viittaa leukostaasiin tai disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulopatiaan
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö
• Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito muihin pahanlaatuisiin sairauksiin 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, paitsi hydroksiurea
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Jatkuvat toksisuudet >= aste 2 aiemmasta hoidosta, paitsi ne liittyvät hydroksiureaan (joka on sallittu tutkimushoidon 5 ensimmäisen päivän ajan)
• APL (M3)
• Aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN4924 (pevonedistaatti) tai belinostaatti
• Kantasolusiirto viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Suuret kirurgiset toimenpiteet = < 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai pienet kirurgiset toimenpiteet = < 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Ei vaadi odottelua vaskulaarisen pääsylaitteen asettamisen jälkeen
• Hallitsematon väliaikainen sairaus tai infektio
• Kiertävän räjäytysmäärä > 50 000 mm^3 7 päivää ennen ilmoittautumista
• Nykyinen ehdokas mahdollisesti parantavaan allogeeniseen kantasolusiirtoon, ellei sitä hylätä
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna

• Sykekorjatun QT-ajan (QTc) pidentyminen >= 450 ms (eli 1. asteen tai korkeampi) EKG:ssä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Jos lähtötilanteen QTc seulonnassa EKG:ssä on >= 450 ms (eli 1. asteen tai korkeampi):

    • Tarkista seerumin kalium- ja magnesiumtasot ja
    • Korjaa havaittu hypokalemia ja/tai hypomagnesemia ja toista EKG QTc-ajan vahvistamiseksi

  • Potilaille, joiden lähtösyke on < 60 lyöntiä minuutissa (bpm) tai > 100 lyöntiä minuutissa, kardiologin on mitattava QT-aika manuaalisesti, ja tähän manuaaliseen mittaukseen sovelletaan Fridericia-korjausta QTc-ajan määrittämiseksi kelpoisuusharkintaan.

    • Huomautus: Potilaille, joiden syke on 60-100 lyöntiä minuutissa, QT-ajan manuaalista mittaamista ja Fridericia-kaavan käyttöä QTc:n määrittämiseen EI vaadita.

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV)
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti rintasyndrooma [ACS], MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua mukaan)
  • Oireellinen kardiomyopatia
  • Kliinisesti merkittävä keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa

  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, joka määritellään joksikin seuraavista:

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes
    • Pysyvä eteisvärinä (fibrillaatio), joka määritellään jatkuvaksi fibrillaatioksi >= 6 kuukauden ajan
    • Pysyvä fib, joka määritellään yli 7 päivää kestäväksi ja/tai kardioversioksi vaativaksi 4 viikon aikana ennen seulontaa
    • Aste 3 fib määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti hallituksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. tahdistimella) kontrolloiduksi tai ablaatioksi viimeisen 6 kuukauden aikana
    • Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < asteen 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla
    • Tunnettu synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
    • Toisen asteen atrioventrikulaarinen (AV) tyyppi II tai kolmannen asteen AV-katkos
    • Kammiotaajuus < 50 lyöntiä minuutissa tai > 120 lyöntiä minuutissa

• Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisen entsyymin indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  • Huomautus: Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Meneillään oleva tai suunniteltu hoito vahvoilla UGT1A1:n estäjillä
• Mikä tahansa tunnettu UGT1A-polymorfismi, heterotsygoottinen tai homotsygoottinen
• Aiempi hoito belinostaatilla tai MLN4924:llä (pevonedistaatti)
• Aktiiviset maha-suolikanavan (GI) sairaudet, jotka voivat altistaa lääkeaine-intoleranssille tai huonolle lääkkeen imeytymiselle
• Tunnettu maksakirroosi
• Tunnettu keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi

• Mikään muu aikaisempi pahanlaatuisuus ei ole sallittu paitsi seuraavat:

  • In situ kohdunkaulan syöpä,
  • Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä,
  • Riittävästi hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, ja
  • Mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään vuoden
• Lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi tutkijan mielestä lisätä potilaan riskiä, ​​häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai haitata tutkimustulosten arviointia

• Raskaana tai imettävänä. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Huomautus: Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska MLN4924 (pevonedistaatti) on NEDD8-estäjä, joka voi aiheuttaa teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia ja koska belinostaatti voi aiheuttaa teratogeenisuutta ja/tai alkio-sikiökuolleisuutta, koska se kohdistuu aktiivisesti jakautuviin soluihin. Koska äidin MLN4924:llä (pevonedistaatti) tai belinostaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisillä, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MLN4924:llä (pevonedistaatti)/belinostaatilla.